Cholinerge mechanismen van aandacht bij veroudering

Overzicht: Cognitief normale oudere volwassenen met en zonder subjectieve cognitieve achteruitgang (SCD) (n = 20; SCD = 10, niet-SCD = 10) zullen twee studiebezoeken afleggen die dubbelblind en gerandomiseerd zullen zijn voor anticholinerge provocatie (mecamylamine/scopolamine of placebo). Drug challenge-bezoeken omvatten cognitieve tests en een elektro-encefalografie (EEG) -sessie.

Doel 1: haalbaarheid van EEG tijdens provocatie met mecamylamine/scopolamine

De primaire uitkomstmaten voor doel 1 zijn de voltooiingsgraad van studiebezoeken met medicijnprovocatie en van voltooiing van EEG-taken tijdens de studiebezoeken met medicijnprovocatie.

Aandachtsnetwerktest: de aandachtsnetwerktest (ANT) is ontworpen om selectieve aandacht te testen en combineert aandachtsaanwijzingen met een flankertaak. Gedragsmaatregelen van de ANT zijn: 1) Alerting: reactietijd (RT) non-cue trials - cue trials; 2) Oriënteren: RT neutrale cue trials - ruimtelijke cue trials; 3) Executive: RT incongruente trials - congruente trials.

EEG, Taakgerelateerde Event Related Potentials: Elke deelnemer voltooit de ANT tijdens EEG met primaire event relation potential (ERP) maatregelen: 1) Alarmering: vroege sensorische ERP (P1) amplitude; 2) Oriëntatie: vroege sensorische ERP (P1) amplitude; 3) Uitvoerend: doel- en conflictevaluatie ERP (P3) amplitude. Andere ERP-signalen met betrekking tot aandacht en sensorische verwerking zullen worden onderzocht in verkennende analyses.

Incidenteel geheugen: incidentele geheugentaak tijdens EEG, een passief visueel geheugenparadigma dat een verkennend onderzoek naar de relatie tussen SCD en hersenactiviteit voor geheugenherkenning mogelijk maakt.

Psychomotorische snelheid: de taak Keuzereactietijd wordt gebruikt als een test van psychomotorische snelheid. Deze taak splitst de totale reactietijd op in herkennings- en motorische componenten, waardoor de reactie en motorische tijd kunnen worden beoordeeld die niet kunnen worden bereikt tijdens de ANT.

Episodisch geheugen: de Selective Reminding Task (SRT) is een multi-trial verbale lijst-leertaak die maatregelen biedt voor opslag in en ophalen van zowel korte- als langetermijngeheugen en inbraakfouten. Uitkomstmaten zijn totale terugroepactie (8 pogingen), totale terugroeppogingen (8 pogingen) en vertraagde terugroepactie (20 minuten).

Toediening van het onderzoeksgeneesmiddel: Tijdens bezoeken aan het onderzoek naar het provocatiegeneesmiddel krijgen de deelnemers dubbelblinde toediening van het onderzoeksgeneesmiddel (20 mg oraal mecamylamine of 2,5 μg/kg intraveneus scopolamine) of een placebo. De volgorde van toediening wordt gerandomiseerd over studiedagen. Randomisatie en uitgifte worden beheerd door VUMC Investigational Drug Services.

Mecamylamine is een centraal en perifeer actieve niet-competitieve antagonist van nicotine (en vermoedelijk acetylcholine) op C6 (ganglion) type nicotinereceptoren. Cognitieve en fysiologische piekeffecten treden op na 2-3 uur en verdwijnen na 4-6 uur na orale toediening. Scopolamine is een centraal actieve antimuscarinische anticholinergische verbinding en is een competitieve antagonist van de effecten van acetylcholine op postganglionaire cholinerge zenuwen. Bij de doses die in dit onderzoek worden gebruikt, omvatten de verwachte fysiologische effecten van scopolamine cycloplegie, mydriasis, slaperigheid, gedeeltelijk geheugenverlies, verminderde darmmotiliteit, tachycardie en verminderde speekselvloed. Na intraveneuze toediening zijn de vroege effecten van scopolamine onder meer tachycardie, droge mond en remming van tranenvloed en zweten. Geheugen- en aandachtsveranderingen zijn maximaal tussen 90 en 150 minuten na een IV-dosis. Het geneesmiddel wordt door het lichaam verdeeld met een serumhalfwaardetijd van ongeveer 2-3 uur. We hebben zowel mecamylamine als scopolamine uitgebreid gebruikt in klinische onderzoeken in identieke doses als hier voorgesteld.

Statistisch analyseplan: dit project is een pilootstudie om de haalbaarheid en verdraagbaarheid van de deelnemers te bepalen voor het uitvoeren van EEG tijdens de mecamylamine/scopolamine-uitdaging. De voorgestelde steekproefomvang (n = 20) is ontworpen om voldoende ervaring met het protocol te bieden om te bepalen of we dit protocol in een groter onderzoek kunnen voltooien en om voltooiingspercentages voor de twee deelnemersgroepen (SCD en niet-SCD) te bepalen als voorlopige gegevens voor een herindiening van een NIH K01-aanvraag voor Dr. Albert. Dr. Hakmook Kang is de biostatistiekconsulent voor dit project.

Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om het voltooiingspercentage van studiebezoeken met medicijnprovocatie (percentage deelnemers dat beide studiedagen voltooit) en voltooiingspercentage van EEG-taken (percentage deelnemers dat beide taken voltooit tijdens elk studiebezoek met medicijnprovocatie) te identificeren. . Deze maatregelen worden berekend voor alle deelnemers (n = 20), en voor deelnemersgroepen afzonderlijk (SCD, n = 10; Non-SCD, n = 10).

De onderzoekers hebben de hypothese dat > 80% van de deelnemers beide studiebezoeken met geneesmiddelprovocatie zullen voltooien op basis van hun ervaring met het gebruik van anticholinergische provocatie, waarbij 88% van de deelnemers 2 studiebezoeken aflegt, waaronder anticholinergische provocatie of toediening van placebo. De onderzoekers hebben de hypothese dat > 70% van de deelnemers beide EEG-taken (ANT en incidenteel geheugen) zullen voltooien tijdens studiebezoeken met medicijnprovocatie, gebaseerd op eerdere voltooiingspercentages van 72% voor niet-EEG-taken tijdens studiebezoeken inclusief anticholinergische provocatie of placebo-toediening , en 100% voor EEG-taken zonder medicijnprovocatie.