Studie fáze 1 tobolek SH1573 u subjektů s refrakterní nebo recidivující akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• 1. Subjekty ve věku ≥18 let.
• 2. Refrakterní nebo relabující AML nebo neléčená AML ve věku ≥ 70 let, pokud nejsou kandidáty na standardní léčbu.
• 3. Subjekty musí mít zdokumentovanou mutaci IDH2 centrálním testováním.
• 4. ECOG výkonnostní skóre 0 až 2.
• 5. Počet krevních destiček ≥ 20 000/μl (transfuze povoleny), pokud není příčinou základní malignita.
• 6.AST, ALT ≤ 3,0 x ULN, pokud není způsobena základní malignitou, a Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN, pokud není způsoben Gilbertovou chorobou, genovou mutací v UGT1A1 nebo postižením leukemických orgánů; Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu > 40 ml/min na základě Cockroft-Gaultova vzorce.
• 7. Subjekty s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před zahájením léčby. Ženy ve fertilním věku a mužští pacienti by měli být ochotni používat bariérovou antikoncepci během studie a do 6 měsíců po dokončení studie s použitím adekvátních antikoncepčních opatření během studie.
• 8. Nikdy se neúčastněte jiné klinické studie během 1 měsíce.
• 9. Před přijetím do studie musí pacient podepsat a datovat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• 1. Akutní promyelocytární leukémie (APL).
• 2. Sekundární AML následovaná chronickou myeloidní leukémií (CML).
• 3. Subjekty, které dříve dostávaly inhibitor mutace IDH2.
• 4. Subjekty, které dostaly systémovou protirakovinnou terapii nebo radioterapii <14 dní před prvním dnem podávání studovaného léku. (Hydroxymočovina je povolena pro kontrolu periferních leukemických blastů)
• 5. Subjekty, které dostaly necytotoxický cílený lék <14 dní nebo 5 poločasů před prvním dnem podávání studovaného léku.
• 6. Subjekty, které podstoupily transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 60 dnů od první dávky, nebo subjekty na imunosupresivní terapii po HSCT v době screeningu, nebo s klinicky významným onemocněním štěpu proti hostiteli (GVHD).
• 7. Subjekty s jakýmikoli klinicky relevantními toxickými účinky jakékoli předchozí léčby rakoviny. (Subjekty se zbytkovou toxicitou 1. stupně jsou povoleny se souhlasem lékařského monitoru.)
• 8. Subjekty s klinickými příznaky naznačujícími aktivní leukémii centrálního nervového systému (CNS) nebo známou leukémii CNS.
• 9. Subjekty s nekontrolovanou závažnou infekcí, která vyžadovala protiinfekční léčbu.
• 10. Subjekty s bezprostředně život ohrožujícími závažnými komplikacemi leukémie, jako je nekontrolované krvácení, pneumonie s hypoxií nebo šokem a/nebo diseminovaná intravaskulární koagulace.

• 11. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

  1. Aktivní srdeční onemocnění 6 měsíců před první dávkou, jako je městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), akutní koronární syndrom nebo mrtvice.
  2. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≤ 40 %.
  3. Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTcF) > 470 (ženy) nebo 450 (muž) ms.
  4. Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
  5. Subjekty užívající léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, pokud nepřeruší alespoň 5 poločasů před první dávkou studovaného léku.
• 12. Anamnéza jakéhokoli jiného maligního nádoru, pokud přežití bez onemocnění ≥ 1 rok (kromě klinicky vyléčeného karcinomu děložního čípku in situ, bazálních buněk nebo karcinomu dlaždicového epitelu kůže).
• 13.Aktivní infekce HIV, syfilis, hepatitida B nebo C.
• 14. Subjekty se známou dysfagií, syndromem krátkého střeva, gastroparézou nebo jinými stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně.
• 15. Subjekty s nekontrolovanou hypertenzí (systolický krevní tlak >180 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg).
• 16. Subjekty užívající citlivé substráty cytochromu P450 (CYP), které mají úzké terapeutické rozmezí, jsou ze studie vyloučeny, pokud nemohou být převedeny na jiné léky během ≥5 poločasu před podáním dávky: paklitaxel (CYP2C8), warfarin, fenytoin ( CYP2C9), S-mefenytoin (CYP2C19); Subjekty užívající transportér proteinu odolného vůči rakovině prsu (BCRP), substráty citlivé na OATP1B1 nebo OATP1B3 by měly být ze studie vyloučeny, pokud nemohou být převedeny na jiné léky během ≥ 5 poločasů před podáním dávky.
• 17. Jakékoli onemocnění nebo stav by podle názoru zkoušejícího ohrozil bezpečnost pacienta nebo narušil hodnocení studie.
• 18.žena s kojením.
• 19.Historie přecitlivělosti na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku SH1573.
• 20. Subjekty s jakýmikoli jinými stavy, které výzkumník považuje za pravděpodobně narušující schopnost subjektu podepsat informovaný souhlas, spolupracovat nebo se účastnit studie, se účastní studie.