Une étude de phase 1 sur les capsules SH1573 chez des sujets atteints de leucémie myéloïde aiguë réfractaire ou en rechute

Critère d'intégration:

• 1. Sujets âgés de ≥ 18 ans.
• 2. LAM réfractaire ou en rechute, ou LAM non traitée avec un âge ≥ 70 ans s'il n'est pas candidat à un traitement standard.
• 3. Les sujets doivent avoir documenté la mutation IDH2 par des tests centraux.
• 4. Score de performance ECOG de 0 à 2.
• 5. Numération plaquettaire ≥ 20 000/μL (transfusions autorisées) sauf en cas de malignité sous-jacente.
• 6.AST, ALT ≤ 3,0 x ULN, sauf en cas de malignité sous-jacente, et bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x ULN, sauf en cas de maladie de Gilbert, de mutation du gène UGT1A1 ou d'atteinte d'un organe leucémique ; Créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine > 40 mL/min selon la formule Cockroft-Gault.
• 7.Les sujets féminins ayant un potentiel de reproduction doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement. Les femmes en âge de procréer et les patients de sexe masculin doivent être disposés à utiliser une contraception de barrière pendant l'étude et jusqu'à 6 mois après la fin de l'étude en utilisant des mesures contraceptives adéquates tout au long de l'étude.
• 8.Ne jamais participer à un autre essai clinique en 1 mois.
• 9. Les patients doivent signer et dater leur consentement éclairé écrit avant d'être admis à l'étude.

Critère d'exclusion:

• 1. Leucémie promyélocytaire aiguë (LAP).
• 2.LAM secondaire suivie d'une leucémie myéloïde chronique (LMC).
• 3. Sujets ayant précédemment reçu un inhibiteur de la mutation IDH2.
• 4. Sujets ayant reçu un traitement anticancéreux systémique ou une radiothérapie moins de 14 jours avant leur premier jour d'administration du médicament à l'étude. (L'hydroxyurée est autorisée pour le contrôle des blastes leucémiques périphériques)
• 5. Sujets ayant reçu un médicament ciblé non cytotoxique <14 jours ou 5 demi-vies avant leur premier jour d'administration du médicament à l'étude.
• 6. Sujets ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dans les 60 jours suivant la première dose, ou sujets sous traitement immunosuppresseur après GCSH au moment du dépistage, ou présentant une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative.
• 7. Sujets présentant des effets toxiques cliniquement pertinents de tout traitement antérieur du cancer. (Les sujets présentant une toxicité résiduelle de grade 1 sont autorisés avec l'approbation du moniteur médical.)
• 8. Sujets présentant des symptômes cliniques suggérant une leucémie active du système nerveux central (SNC) ou une leucémie connue du SNC.
• 9. Sujets présentant une infection grave non contrôlée nécessitant un traitement anti-infectieux.
• 10. Sujets présentant des complications graves de la leucémie mettant immédiatement en jeu le pronostic vital, telles qu'un saignement incontrôlé, une pneumonie avec hypoxie ou choc, et/ou une coagulation intravasculaire disséminée.

• 11.L'un des critères cardiaques suivants :

  1. Maladie cardiaque active dans les 6 mois précédant la première dose, telle que l'insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA), le syndrome coronarien aigu ou l'accident vasculaire cérébral.
  2. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤ 40 %.
  3. Intervalle QT corrigé moyen au repos (QTcF) > 470 (femme) ou 450 (homme) msec.
  4. Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long.
  5. Sujets prenant des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT à moins d'interrompre au moins 5 demi-vies avant la première dose du médicament à l'étude.
• 12. Antécédents de toute autre tumeur maligne sauf survie sans maladie ≥ 1 an (à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus cliniquement guéri, des cellules basales ou du cancer de la peau épithéliale squameuse).
• 13. Infection active par le VIH, la syphilis, l'hépatite B ou C.
• 14. Sujets présentant une dysphagie connue, un syndrome de l'intestin court, une gastroparésie ou d'autres conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale.
• 15. Sujets souffrant d'hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique > 180 mmHg ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg) .
• 16. Les sujets prenant les médicaments substrats sensibles du cytochrome P450 (CYP) qui ont une marge thérapeutique étroite sont exclus de l'étude à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant l'administration : paclitaxel (CYP2C8) warfarine, phénytoïne ( CYP2C9), S-méphénytoïne (CYP2C19); Les sujets prenant le transporteur de la protéine résistante au cancer du sein (BCRP), les substrats sensibles à l'OATP1B1 ou à l'OATP1B3 doivent être exclus de l'étude à moins qu'ils ne puissent être transférés à d'autres médicaments dans les ≥ 5 demi-vies avant l'administration.
• 17. Toute maladie ou affection compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec les évaluations de l'étude de l'avis de l'investigateur.
• 18.femme avec allaitement.
• 19. Antécédents d'hypersensibilité à tout ingrédient actif ou inactif du SH1573.
• 20. Les sujets présentant d'autres conditions jugées par l'investigateur comme susceptibles d'interférer avec la capacité d'un sujet à signer un consentement éclairé, à coopérer ou à participer à l'étude participent à l'étude.