Uno studio di fase 1 sulle capsule SH1573 in soggetti con leucemia mieloide acuta refrattaria o recidivante

Criterio di inclusione:

• 1.Soggetti di età ≥18 anni.
• 2. LMA refrattaria o recidivata o LMA non trattata con età ≥70 anni se non candidata alla terapia standard.
• 3. I soggetti devono aver documentato la mutazione IDH2 mediante test centrale.
• 4.Punteggio delle prestazioni ECOG da 0 a 2.
• 5. Conta piastrinica ≥ 20.000/μL (trasfusioni consentite) a meno che non sia dovuta a neoplasia sottostante.
• 6.AST, ALT ≤ 3,0 x ULN a meno che non sia dovuta a neoplasia sottostante e bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN a meno che non sia dovuta a malattia di Gilbert, mutazione del gene in UGT1A1 o coinvolgimento di organi leucemici; Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina > 40 ml/min in base alla formula di Cockroft-Gault.
• 7. I soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio della terapia. Le donne in età fertile e i pazienti di sesso maschile devono essere disposti a utilizzare la contraccezione di barriera durante lo studio e fino a 6 mesi dopo il completamento dello studio utilizzando adeguate misure contraccettive durante lo studio.
• 8. Non partecipare mai ad altri studi clinici in 1 mese.
• 9. I pazienti devono firmare e datare il consenso informato scritto prima dell'ammissione allo studio.

Criteri di esclusione:

• 1. Leucemia promielocitica acuta (LPA).
• 2.AML secondaria seguita da leucemia mieloide cronica (LMC).
• 3. Soggetti che hanno ricevuto in precedenza l'inibitore della mutazione IDH2.
• 4. Soggetti che hanno ricevuto terapia antitumorale sistemica o radioterapia <14 giorni prima del loro primo giorno di somministrazione del farmaco in studio. (L'idrossiurea è consentita per il controllo dei blasti leucemici periferici)
• 5.Soggetti che hanno ricevuto un farmaco mirato non citotossico <14 giorni o 5 emivite prima del primo giorno di somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
• 6. Soggetti che sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) entro 60 giorni dalla prima dose, o soggetti in terapia immunosoppressiva post HSCT al momento dello screening, o con malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) clinicamente significativa.
• 7. Soggetti con qualsiasi effetto tossico clinicamente rilevante di qualsiasi precedente trattamento del cancro. (I soggetti con tossicità residua di Grado 1 sono ammessi previa approvazione del Medical Monitor.)
• 8. Soggetti con sintomi clinici che suggeriscono una leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o una leucemia nota del SNC.
• 9. Soggetti con infezione grave incontrollata che richiedeva una terapia antinfettiva.
• 10. Soggetti con complicanze gravi della leucemia immediatamente pericolose per la vita come sanguinamento incontrollato, polmonite con ipossia o shock e/o coagulazione intravascolare disseminata.

• 11.Qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

  1. Malattia cardiaca attiva nei 6 mesi precedenti la prima dose, come insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), sindrome coronarica acuta o ictus.
  2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤ 40%.
  3. Intervallo QT medio corretto a riposo (QTcF) > 470 (femmine) o 450 (maschi) msec.
  4. Eventuali fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo.
  5. Soggetti che assumono farmaci noti per prolungare l'intervallo QT a meno che non interrompano almeno 5 emivite prima della prima dose del farmaco in studio.
• 12. Storia di qualsiasi altro tumore maligno a meno che la sopravvivenza libera da malattia ≥ 1 anno (eccetto carcinoma cervicale clinicamente curato in situ, cellule basali o carcinoma cutaneo epiteliale squamoso).
• 13. Infezione attiva da HIV, sifilide, epatite B o C.
• 14. Soggetti con disfagia nota, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale.
• 15.Soggetti con ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica >180 mmHg o pressione arteriosa diastolica >100 mmHg).
• 16. I soggetti che assumono i farmaci del substrato del citocromo P450 sensibile (CYP) che hanno un intervallo terapeutico ristretto sono esclusi dallo studio a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥5 emivite prima della somministrazione: paclitaxel (CYP2C8) warfarin, fenitoina ( CYP2C9), S-mefenitoina (CYP2C19); I soggetti che assumono substrati sensibili al trasportatore della proteina resistente al cancro al seno (BCRP), OATP1B1 o OATP1B3 devono essere esclusi dallo studio a meno che non possano essere trasferiti ad altri farmaci entro ≥ 5 emivite prima della somministrazione.
• 17.Qualsiasi malattia o condizione comprometterebbe la sicurezza del paziente o interferirebbe con le valutazioni dello studio secondo l'opinione dello sperimentatore.
• 18.female con l'allattamento al seno.
• 19. Storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di SH1573.
• 20. Soggetti con qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un soggetto di firmare il consenso informato, collaborare o partecipare allo studio partecipano allo studio.