Eine Phase-1-Studie mit SH1573-Kapseln bei Patienten mit refraktärer oder rezidivierter akuter myeloischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• 1. Probanden im Alter von ≥ 18 Jahren.
• 2. Refraktäre oder rezidivierende AML oder unbehandelte AML mit einem Alter von ≥ 70 Jahren, wenn keine Kandidaten für eine Standardtherapie sind.
• 3. Die Probanden müssen eine durch zentrale Tests dokumentierte IDH2-Mutation aufweisen.
• 4. ECOG-Leistungsbewertung von 0 bis 2.
• 5. Thrombozytenzahl ≥ 20.000/μl (Transfusionen erlaubt), sofern nicht aufgrund einer zugrunde liegenden Malignität.
• 6. AST, ALT ≤ 3,0 x ULN, sofern nicht aufgrund einer zugrunde liegenden Malignität, und Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN, sofern nicht aufgrund von Gilbert-Krankheit, einer Genmutation in UGT1A1 oder Beteiligung eines Leukämieorgans; Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance > 40 ml/min, basierend auf der Cockroft-Gault-Formel.
• 7. Bei gebärfähigen Frauen muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Therapie ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen. Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten sollten bereit sein, während der Studie und bis 6 Monate nach Abschluss der Studie Barriereverhütungsmittel anzuwenden und während der gesamten Studie angemessene Verhütungsmaßnahmen anzuwenden.
• 8. Nehmen Sie niemals innerhalb eines Monats an einer anderen klinischen Studie teil.
• 9. Die Patienten müssen vor der Zulassung zur Studie eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben und datieren.

Ausschlusskriterien:

• 1. Akute Promyelozytenleukämie (APL).
• 2.Sekundäre AML, gefolgt von chronischer myeloischer Leukämie (CML).
• 3. Probanden, die zuvor einen IDH2-Mutationsinhibitor erhalten haben.
• 4. Probanden, die eine systemische Krebstherapie oder Strahlentherapie <14 Tage vor ihrem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments erhalten haben. (Hydroxyharnstoff ist zur Bekämpfung von peripheren Leukämieblasten zugelassen)
• 5. Probanden, die ein nicht zytotoxisches zielgerichtetes Medikament <14 Tage oder 5 Halbwertszeiten vor ihrem ersten Tag der Verabreichung des Studienmedikaments erhalten haben.
• 6. Probanden, die sich innerhalb von 60 Tagen nach der ersten Dosis einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) unterzogen haben, oder Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings nach einer HSCT eine immunsuppressive Therapie erhalten, oder mit einer klinisch signifikanten Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD).
• 7. Probanden mit klinisch relevanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Krebsbehandlung. (Subjekte mit Resttoxizität Grad 1 sind mit Zustimmung des medizinischen Monitors erlaubt.)
• 8. Patienten mit klinischen Symptomen, die auf eine aktive Leukämie des zentralen Nervensystems (ZNS) oder eine bekannte Leukämie des zentralen Nervensystems hindeuten.
• 9. Patienten mit unkontrollierter schwerer Infektion, die eine antiinfektiöse Therapie erforderten.
• 10. Patienten mit unmittelbar lebensbedrohlichen, schweren Komplikationen einer Leukämie wie unkontrollierte Blutungen, Lungenentzündung mit Hypoxie oder Schock und/oder disseminierter intravaskulärer Gerinnung.

• 11. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

  1. Aktive Herzerkrankung in den 6 Monaten vor der ersten Dosis, wie kongestive Herzinsuffizienz der New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder IV, akutes Koronarsyndrom oder Schlaganfall.
  2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≤ 40 %.
  3. Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTcF) > 470 (Frauen) oder 450 (Männer) ms.
  4. Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom.
  5. Probanden, die Medikamente einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, es sei denn, sie werden mindestens 5 Halbwertszeiten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments abgesetzt.
• 12. Vorgeschichte eines anderen bösartigen Tumors, es sei denn, das krankheitsfreie Überleben beträgt ≥ 1 Jahr (außer klinisch geheiltes Zervixkarzinom in situ, Basalzellen oder Plattenepithel-Hautkrebs).
• 13. Aktive Infektion mit HIV, Syphilis, Hepatitis B oder C.
• 14. Subjekte mit bekannter Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Erkrankungen, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken.
• 15. Personen mit unkontrolliertem Bluthochdruck (systolischer Blutdruck > 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg).
• 16. Probanden, die das empfindliche Cytochrom P450 (CYP)-Substrat einnehmen, das eine enge therapeutische Breite hat, werden von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung auf andere Medikamente umgestellt werden: Paclitaxel (CYP2C8) Warfarin, Phenytoin ( CYP2C9), S-Mephenytoin (CYP2C19); Probanden, die Brustkrebs-resistentes Protein (BCRP)-Transporter, OATP1B1- oder OATP1B3-empfindliche Substrate einnehmen, sollten von der Studie ausgeschlossen werden, es sei denn, sie können innerhalb von ≥ 5 Halbwertszeiten vor der Dosierung auf andere Medikamente umgestellt werden.
• 17.Jede Krankheit oder jeder Zustand würde nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Studienauswertungen beeinträchtigen.
• 18. Frau mit Stillen.
• 19. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen einen aktiven oder inaktiven Inhaltsstoff von SH1573.
• 20. Probanden mit anderen Bedingungen, die nach Ansicht des Prüfarztes wahrscheinlich die Fähigkeit eines Probanden beeinträchtigen, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen, zu kooperieren oder an der Studie teilzunehmen, nehmen an der Studie teil.