Un estudio de fase 1 de cápsulas SH1573 en sujetos con leucemia mielógena aguda refractaria o recidivante

Criterios de inclusión:

• 1.Sujetos de ≥18 años.
• 2.LMA refractaria o en recaída, o LMA no tratada con edad ≥70 años si no son candidatos para la terapia estándar.
• 3. Los sujetos deben tener una mutación IDH2 documentada mediante pruebas centrales.
• 4. Puntuación de rendimiento ECOG de 0 a 2.
• 5. Recuento de plaquetas ≥ 20 000/μL (transfusiones permitidas) a menos que se deba a una neoplasia maligna subyacente.
• 6. AST, ALT ≤ 3,0 x ULN a menos que se deba a una neoplasia maligna subyacente, y bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x ULN a menos que se deba a la enfermedad de Gilbert, una mutación del gen en UGT1A1 o compromiso de órganos leucémicos; Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN o aclaramiento de creatinina > 40 ml/min según la fórmula de Cockroft-Gault.
• 7. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio de la terapia. Las mujeres en edad fértil y los pacientes varones deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante el estudio y hasta 6 meses después de la finalización del estudio utilizando medidas anticonceptivas adecuadas durante todo el estudio.
• 8. Nunca participe en otro ensayo clínico en 1 mes.
• 9. Los pacientes deben firmar y fechar el consentimiento informado por escrito antes de la admisión al estudio.

Criterio de exclusión:

• 1. Leucemia promielocítica aguda (LPA).
• 2. LMA secundaria seguida de leucemia mieloide crónica (LMC).
• 3. Sujetos que recibieron previamente un inhibidor de la mutación IDH2.
• 4. Sujetos que recibieron terapia anticancerosa sistémica o radioterapia <14 días antes de su primer día de administración del fármaco del estudio. (La hidroxiurea está permitida para el control de blastos leucémicos periféricos)
• 5.Sujetos que recibieron un fármaco dirigido no citotóxico <14 días o 5 semividas antes de su primer día de administración del fármaco del estudio.
• 6. Sujetos que se hayan sometido a un trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) dentro de los 60 días posteriores a la primera dosis, o sujetos con terapia inmunosupresora posterior al HSCT en el momento de la selección, o con enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) clínicamente significativa.
• 7. Sujetos con cualquier efecto tóxico clínicamente relevante de cualquier tratamiento previo de cáncer. (Los sujetos con toxicidad residual de Grado 1 están permitidos con la aprobación del Monitor Médico).
• 8. Sujetos con síntomas clínicos que sugieran leucemia activa del sistema nervioso central (SNC) o leucemia conocida del SNC.
• 9.Sujetos con infección grave no controlada que requirieron tratamiento antiinfeccioso.
• 10. Sujetos con complicaciones graves de la leucemia que pongan en peligro la vida inmediatamente, como sangrado incontrolable, neumonía con hipoxia o shock, y/o coagulación intravascular diseminada.

• 11. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  1. Enfermedad cardíaca activa en los 6 meses anteriores a la primera dosis, como insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA), síndrome coronario agudo o accidente cerebrovascular.
  2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤ 40%.
  3. Intervalo QT medio corregido en reposo (QTcF) > 470 (mujeres) o 450 (hombres) mseg.
  4. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
  5. Sujetos que toman medicamentos que prolongan el intervalo QT a menos que los interrumpan al menos 5 semividas antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• 12. Antecedentes de cualquier otro tumor maligno a menos que la supervivencia libre de enfermedad sea ≥ 1 año (excepto el carcinoma in situ de cuello uterino clínicamente curado, el cáncer de piel de células basales o el epitelio escamoso).
• 13. Infección activa por VIH, sífilis, hepatitis B o C.
• 14.Sujetos con disfagia conocida, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras condiciones que limitan la ingestión o absorción gastrointestinal de fármacos administrados por vía oral.
• 15.Sujetos con hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >180 mmHg o presión arterial diastólica >100 mmHg) .
• 16. Los sujetos que toman los medicamentos sustrato sensibles del citocromo P450 (CYP) que tienen un rango terapéutico estrecho se excluyen del estudio a menos que puedan transferirse a otros medicamentos dentro de ≥5 vidas medias antes de la dosificación: paclitaxel (CYP2C8) warfarina, fenitoína ( CYP2C9), S-mefenitoína (CYP2C19); Los sujetos que toman sustratos sensibles al transportador de proteína resistente al cáncer de mama (BCRP), OATP1B1 u OATP1B3 deben ser excluidos del estudio a menos que puedan ser transferidos a otros medicamentos dentro de ≥ 5 semividas antes de la dosificación.
• 17.Cualquier enfermedad o afección comprometería la seguridad del paciente o interferiría con las evaluaciones del estudio en opinión del Investigador.
• 18.hembra con lactancia.
• 19.Historia de hipersensibilidad a cualquier ingrediente activo o inactivo de SH1573.
• 20. Sujetos con cualquier otra condición que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad de un sujeto para firmar un consentimiento informado, cooperar o participar en el estudio participan en el estudio.