Um estudo de fase 1 das cápsulas SH1573 em indivíduos com leucemia mielóide aguda refratária ou recidivante

Critério de inclusão:

• 1.Indivíduos com idade ≥18 anos.
• 2. LMA refratária ou recidivante, ou LMA não tratada com idade ≥70 anos, se não for candidato à terapia padrão.
• 3. Os participantes devem ter documentado a mutação IDH2 por teste central.
• 4. Pontuação de desempenho ECOG de 0 a 2.
• 5. Contagem de plaquetas ≥ 20.000/μL (transfusões permitidas), a menos que devido a malignidade subjacente.
• 6.AST, ALT ≤ 3,0 x LSN, a menos que devido a malignidade subjacente, e bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN, exceto devido à doença de Gilbert, uma mutação genética em UGT1A1 ou envolvimento de órgão leucêmico; Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina > 40 mL/min com base na fórmula de Cockroft-Gault.
• 7.Indivíduos do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes do início da terapia. As mulheres com potencial para engravidar e os pacientes do sexo masculino devem estar dispostos a usar contracepção de barreira durante o estudo e até 6 meses após a conclusão do estudo, usando medidas contraceptivas adequadas ao longo do estudo.
• 8.Nunca participe de outro ensaio clínico em 1 mês.
• 9. Os pacientes devem assinar e datar o consentimento informado por escrito antes da admissão no estudo.

Critério de exclusão:

• 1. Leucemia promielocítica aguda (LPA).
• 2. LMA secundária seguida de leucemia mielóide crônica (LMC).
• 3. Indivíduos que receberam anteriormente o inibidor da mutação IDH2.
• 4. Indivíduos que receberam terapia anticancerígena sistêmica ou radioterapia <14 dias antes do primeiro dia de administração do medicamento do estudo. (A hidroxiureia é permitida para o controle de blastos leucêmicos periféricos)
• 5. Indivíduos que receberam um medicamento direcionado não citotóxico <14 dias ou 5 meias-vidas antes do primeiro dia de administração do medicamento em estudo.
• 6. Indivíduos que foram submetidos a transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) dentro de 60 dias após a primeira dose, ou indivíduos em terapia imunossupressora após HSCT no momento da triagem, ou com doença enxerto contra hospedeiro (GVHD) clinicamente significativa.
• 7. Indivíduos com quaisquer efeitos tóxicos clinicamente relevantes de qualquer tratamento anterior de câncer. (Indivíduos com toxicidade residual de Grau 1 são permitidos com a aprovação do Monitor Médico.)
• 8. Indivíduos com sintomas clínicos sugerindo leucemia ativa do sistema nervoso central (SNC) ou leucemia conhecida do SNC.
• 9. Indivíduos com infecção grave descontrolada que requer terapia anti-infecciosa.
• 10. Indivíduos com complicações graves de leucemia com risco de vida imediato, como sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada.

• 11. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  1. Doença cardíaca ativa em 6 meses antes da primeira dose, como insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), síndrome coronariana aguda ou acidente vascular cerebral.
  2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≤ 40%.
  3. Média do intervalo QT corrigido em repouso (QTcF) > 470 (feminino) ou 450 (masculino) mseg.
  4. Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo.
  5. Indivíduos que tomam medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT, a menos que interrompam pelo menos 5 meias-vidas antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• 12. História de qualquer outro tumor maligno, exceto sobrevida livre de doença ≥ 1 ano (exceto carcinoma cervical in situ clinicamente curado, células basais ou câncer de pele epitelial escamoso).
• 13.Infecção ativa por HIV, sífilis, hepatite B ou C.
• 14. Indivíduos com disfagia conhecida, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
• 15. Indivíduos com hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica >180 mmHg ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg).
• 16. Indivíduos que tomam os medicamentos sensíveis ao substrato do citocromo P450 (CYP) que têm uma faixa terapêutica estreita são excluídos do estudo, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥5 meias-vidas antes da dosagem: paclitaxel (CYP2C8) varfarina, fenitoína ( CYP2C9), S-mefenitoína (CYP2C19); Indivíduos que tomam o transportador de proteína resistente ao câncer de mama (BCRP), substratos sensíveis a OATP1B1 ou OATP1B3 devem ser excluídos do estudo, a menos que possam ser transferidos para outros medicamentos dentro de ≥ 5 meias-vidas antes da dosagem.
• 17. Qualquer doença ou condição comprometeria a segurança do paciente ou interferiria nas avaliações do estudo na opinião do investigador.
• 18.fêmea com amamentação.
• 19.História de hipersensibilidade a qualquer ingrediente ativo ou inativo do SH1573.
• 20. Indivíduos com quaisquer outras condições consideradas pelo investigador como susceptíveis de interferir na capacidade de um indivíduo de assinar o consentimento informado, cooperar ou participar do estudo participam do estudo.