Фаза 1 исследования капсул SH1573 у субъектов с рефрактерным или рецидивирующим острым миелогенным лейкозом

Критерии включения:

• 1. Субъекты в возрасте ≥18 лет.
• 2. Рефрактерный или рецидивирующий ОМЛ или нелеченный ОМЛ в возрасте ≥70 лет, если он не является кандидатом на стандартную терапию.
• 3. Субъекты должны иметь задокументированную мутацию IDH2 центральным тестированием.
• 4. Оценка эффективности ECOG от 0 до 2.
• 5. Количество тромбоцитов ≥ 20 000/мкл (разрешены переливания), если только это не связано со злокачественным новообразованием.
• 6. АСТ, АЛТ ≤ 3,0 x ВГН, если только это не связано со злокачественным новообразованием, и общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН, если только это не связано с болезнью Жильбера, генной мутацией в UGT1A1 или поражением лейкемических органов; Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x ULN или клиренс креатинина > 40 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.
• 7. Женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала терапии. Женщины детородного возраста и пациенты мужского пола должны быть готовы использовать барьерную контрацепцию во время исследования и в течение 6 месяцев после завершения исследования, используя адекватные меры контрацепции на протяжении всего исследования.
• 8. Никогда не участвуйте в других клинических испытаниях в течение 1 месяца.
• 9. Пациенты должны подписать и поставить дату письменного информированного согласия до включения в исследование.

Критерий исключения:

• 1. Острый промиелоцитарный лейкоз (ОПЛ).
• 2. Вторичный ОМЛ с последующим хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ).
• 3. Субъекты, которые ранее получали ингибитор мутации IDH2.
• 4. Субъекты, получавшие системную противораковую терапию или лучевую терапию менее чем за 14 дней до первого дня приема исследуемого препарата. (Гидроксимочевина разрешена для контроля периферических лейкемических бластов)
• 5. Субъекты, которые получали нецитотоксический таргетный препарат <14 дней или 5 периодов полувыведения до первого дня приема исследуемого препарата.
• 6. Субъекты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 60 дней после первой дозы, или субъекты, получающие иммуносупрессивную терапию после ТГСК во время скрининга, или с клинически значимой реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
• 7. Субъекты с любыми клинически значимыми токсическими эффектами любого предшествующего лечения рака. (Субъекты с остаточной токсичностью 1-й степени допускаются с разрешения медицинского наблюдателя.)
• 8. Субъекты с клиническими симптомами, указывающими на активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС) или известный лейкоз ЦНС.
• 9. Субъекты с неконтролируемой тяжелой инфекцией, требующие противоинфекционной терапии.
• 10. Субъекты с непосредственными опасными для жизни тяжелыми осложнениями лейкемии, такими как неконтролируемое кровотечение, пневмония с гипоксией или шоком и/или диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

• 11. Любой из следующих сердечных критериев:

  1. Активное сердечное заболевание за 6 месяцев до первой дозы, такое как застойная сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), острый коронарный синдром или инсульт.
  2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≤ 40%.
  3. Средний скорректированный интервал QT в покое (QTcF) > 470 (женщины) или 450 (мужчины) мс.
  4. Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
  5. Субъекты, принимающие лекарства, которые, как известно, удлиняют интервал QT, если не прекратят прием как минимум за 5 периодов полувыведения до первой дозы исследуемого препарата.
• 12. Любая другая злокачественная опухоль в анамнезе, за исключением случаев безрецидивной выживаемости ≥ 1 года (за исключением клинически излеченной карциномы шейки матки in situ, базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи).
• 13. Активная инфекция ВИЧ, сифилисом, гепатитом В или С.
• 14. Субъекты с известной дисфагией, синдромом короткой кишки, гастропарезом или другими состояниями, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
• 15. Субъекты с неконтролируемой гипертензией (систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.).
• 16. Субъекты, принимающие чувствительные препараты субстрата цитохрома P450 (CYP) с узким терапевтическим диапазоном, исключаются из исследования, если они не могут быть переведены на другие препараты в течение ≥5 периодов полувыведения до дозирования: паклитаксел (CYP2C8), варфарин, фенитоин ( CYP2C9), S-мефенитоин (CYP2C19); Субъекты, принимающие переносчик белка, устойчивого к раку молочной железы (BCRP), субстраты, чувствительные к OATP1B1 или OATP1B3, должны быть исключены из исследования, если они не могут быть переведены на другие лекарства в течение ≥ 5 периодов полураспада до дозирования.
• 17. По мнению исследователя, любое заболевание или состояние могут поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке исследования.
• 18.женщина на грудном вскармливании.
• 19. История гиперчувствительности к любому активному или неактивному ингредиенту SH1573.
• 20. Субъекты с любыми другими состояниями, которые, по мнению исследователя, могут помешать субъектам подписать информированное согласие, сотрудничать или участвовать в исследовании, участвуют в исследовании.