Účinky terapie relapsu roztroušené sklerózy na neurokognitivní vývoj a chování potomstva (MS-Children)

Úvod: Roztroušená skleróza (RS) postihuje 1 z 1 000 lidí v průmyslových zemích, zejména ženy v plodném věku. Aby se zabránilo relapsům RS, většina pacientů dostává terapie modifikující onemocnění (DMT). Většina DMT – s výjimkou interferonů a glatiramer acetátu – však není během těhotenství schválena. V důsledku toho jsou DMT během těhotenství pravidelně vysazovány s následným zvýšeným rizikem relapsů. Častým jevem jsou tedy relapsy během těhotenství. Průměrná míra relapsů za rok u těhotných pacientek s RS, které neužívaly DMT během 1. a 2. trimestru, je téměř identická s předporodním obdobím, po kterém během 3. trimestru významně klesá. Německá neurologická společnost odhaduje, že přibližně 25 % všech těhotných žen s RS utrpí během období těhotenství relaps.

Evropská a americká doporučení obecně doporučují léčit relapsy RS během těhotenství syntetickým glukokortikoidem (GC) methylprednisolonem (MP), který je považován za neškodný pro nenarozené dítě. Bez ohledu na nepochybně pozitivní účinky GC na léčbu relapsu RS však existují značné pochybnosti o tom, zda syntetické GC mají pro dítě tak nízké vedlejší účinky, jak předpokládají směrnice RS. Plod se vyvíjí v přítomnosti velmi nízkých hladin GC, protože není schopen produkovat kortizol až do konce těhotenství a asi 90 % mateřského kortizolu je inaktivováno placentárním enzymem 11ß-HSD2. Na rozdíl od mateřského kortizolu nejsou syntetické GC substrátem pro placentární enzym 11ß-HSD2, a tak procházejí placentou, aniž by byly inaktivovány. Jakmile se GC dostanou do fetálního oběhu, interferují s vývojem centrálního nervového systému plodu (CNS). Účinky syntetických GC na vývoj plodu a zdraví a onemocnění v pozdějším věku, stejně jako mechanismy zprostředkovávající tyto účinky, jsou nejlépe charakterizovány pro expozici betamethasonu k vyvolání dozrávání plic plodu u dětí ohrožujících předčasný porod, protože tato léčba se používá u téměř 10 % všech těhotenství. V různých studiích je nadměrná expozice syntetickým GC spojena se sníženou porodní hmotností, změněným vývojem mozku plodu, např. přímým účinkem na neuro- a gliogenezi prostřednictvím antiproliferativních účinků na neurální kmenové/progenitorové buňky a přetrvávajícími funkčními změnami stresové osy s jeho dvě ramena, osa hypotalamus-hypofýza-nadledviny (HPAA) a autonomní nervový systém (ANS). Předpokládá se také, že suprafyziologické koncentrace GC resetují nastavenou hodnotu negativní zpětné vazby fetální HPAA, což vede ke zvýšení aktivity HPAA v pozdějším životě. Zvýšená aktivita HPAA je spojena se zvýšenou citlivostí na stres a řadou změn chování a neuropsychiatrických poruch včetně úzkosti, depresivních poruch a poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD). Vztah mezi nepříznivými vlivy prostředí během kritických období života plodu, jako je vystavení nadměrnému GC, a zdravím potomků v pozdějším věku je základem hypotézy „fetálního programování“.

Předchozí studie pracovní skupiny výzkumníků testovala hypotézu, že léčba fetálním betamethasonem narušuje strukturální a funkční vývoj mozku a také citlivost na stres, což vede k poruchám celkového neurokognitivního výkonu a chování v pozdějším životě. Je pozoruhodné, že dávka betamethasonu (2 x 12 mg, 24 hodin po sobě) byla přibližně 300krát nižší než dávka používaná k léčbě relapsů RS (1000 mg během 3-5 dnů). Jako hlavní výsledek studie badatelé zaznamenali škodlivé účinky prenatální expozice betamethasonu na obecnou kognitivní schopnost ve věku 8 - 9 let. Skóre inteligenčního kvocientu (IQ) u dětí, které byly prenatálně vystaveny betamethasonu, byly v průměru o 10,5 bodu nižší než u kontrol, s velkou velikostí účinku d = 0,68. I když IQ-skóre dětí vystavených betamethasonu bylo stále v očekávaném populačním rozmezí, výzkumníci předpokládají, že tento rozdíl je klinicky relevantní a brání budoucímu životnímu úspěchu účastníků. Kromě toho děti vystavené betametazonu vykazovaly významný nárůst symptomů souvisejících s ADHD na hodnotící stupnici založené na Mezinárodní klasifikaci nemocí (ICD)-10, Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 und DSM-5 für Kinder und Jugendliche -III, se střední velikostí účinku d = 0,51. Elektroencefalografická (EEG) analýza ukázala, že děti vystavené BM měly vyšší spektrální okrajovou frekvenci v klidu a během stresu, což naznačuje sníženou celkovou neuroelektrickou relaxační kapacitu. Analýza variability srdeční frekvence (HRV) odhalila resetování ANS u dětí vystavených betamethasonu.

Cíle: Primárním cílem této studie je prozkoumat obecnou kognitivní schopnost jako marker vývoje mozku dětí pacientů s RS, kteří dostávali MP k léčbě relapsu RS během těhotenství. Sekundárními cíli je stanovení účinků MP podávaného během těhotenství na strukturální a funkční vývoj mozku potomků a neuropsychiatrickou a behaviorální výkonnost. K určení základních mechanismů bude měřena stresová citlivost a epigenetické změny funkce GC receptoru.

Studie je založena na následujících hypotézách:

Expozice plodu MP během léčby relapsu u těhotných pacientek s RS vede k

• poruchy ve strukturálním a funkčním vývoji mozku v důsledku maturačního potenciálu MP, který vyvolává asymetrie v komplexním sledu dozrávání mozkových funkčních systémů s celoživotními změnami mozkových funkcí,
• trvalé změny v citlivosti a autonomní funkci HPAA, které jsou spojeny s neuropsychiatrickými poruchami a poruchami chování v pozdějším věku, a
• změny ve funkci GC receptoru a methylace genu GC receptoru (NR3C1) a lokusu H19/IGF2 jako základní mechanismy spojující expozici MP během těhotenství a kognitivní a behaviorální funkce potomků v pozdějším životě.

Metody: Řešitelé provedou multicentrickou, observační, průřezovou studii u dětí a dospívajících ve věku 8 až 18 let. Design studie je retrospektivní vzhledem k etickým úvahám o odmítnutí standardní léčby relapsu a dlouhé době trvání studie alespoň 10 let. Po náboru všichni účastníci podstoupí stejné zkušební procedury v rámci jedné dvoudenní studijní návštěvy. Prodloužením studijní návštěvy na dva dny vyšetřovatelé zajišťují vyšetření bez stresu. Obecně platí, že 1. a 2. den studijních návštěv probíhají v přímém sledu. V případě problémů s plánováním nebo pokud děti a jejich rodiče bydlí blízko a nechtějí zůstat přes noc, může mezi tím uplynout několik dní.

Pořadí vyšetření bylo zvoleno tak, aby odběry krve a neuropsychologická vyšetření vyvolávaly u účastníků co nejméně stresu.

1. Funkční vývoj mozku: Vyšetřovatelé použijí nejmodernější neurokognitivní, behaviorální a duševní opatření, aby určili fázi funkčního vývoje mozku: Obecná kognitivní schopnost (primární cíl) se určuje pomocí německých verzí Reynolds Intellectual odpovídajících věku. Test inteligence Assessment Scale and Screening (RIAS). Chování se měří pomocí tří externích hodnotících dotazníků, které se běžně používají na klinikách a ve vědecké komunitě. Německá hodnotící stupnice Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) je založena na kritériích MKN-10 pro ADHD a hodnotí nepozornost, hyperaktivitu a impulzivitu. Kontrolní seznam chování dítěte (CBCL), zavedený diagnostický screeningový postup, měří psychopatologické abnormality u dětí a dospívajících. Dotazník silných stránek a obtíží (SDQ) hodnotí silné a slabé stránky dětí. Continuous Performance Test (CPT) je klinicky a vědecky zavedeným nástrojem pro detekci selektivní pozornosti, bdělosti a impulzivního chování s dostatečnou spolehlivostí a validitou. Motorický vývoj je hodnocen pomocí Movement Assessment Battery for Children - Second Edition (M-ABC 2), která umožňuje spolehlivé a časově efektivní hodnocení motoricko-koordinačních deficitů.
2. Strukturální vývoj mozku: Stupeň strukturálního vývoje mozku bude kvantifikován na základě objemové standardní sekvence T1-MRI pomocí markerů, jako je gyrifikace a kortikální tloušťka, stejně jako skóre BrainAge, které bylo vyvinuto výzkumnou skupinou výzkumníků. Výzkumníci očekávají, že prenatální MP má významný vliv na věk mozku, protože GC urychlují diferenciaci a zrání tkání na úkor růstu tkání.
3. Stresová citlivost a autonomní funkce: Individuální stresová citlivost včetně funkce HPAA a autonomního nervového systému je vyšetřována pomocí Trier Social Stress Test (TSST). Jedná se o zavedený a běžně používaný nástroj pro děti ke generování reprodukovatelné psychofyziologické stresové reakce pomocí simulované vyšetřovací situace. Zahrnuje 10minutovou přestávku a úkolovou periodu sestávající z pětiminutového vyprávění příběhů a mentálních aritmetických období, která je dokončena před „zkušební komisí“. Vzorky slin pro měření hladin kortizolu a alfa-amylázy se odebírají před a během zátěžového testu pro stanovení HPAA a aktivity sympatiku v klidu a během aktivace. Kromě toho se provádí kontinuální elektrokardiografie (EKG) a svody EEG. Autonomní aktivita je také určována pomocí analýzy HRV z odvozeného EKG založeného na zavedených HRV standardech a také na inovativních nelineárních přístupech založených na informacích vyvinutých na oddělení. Autonomní aktivita reflektovaná v HRV je citlivým markerem poruch v neurovývojové trajektorii. Neurofyziologická aktivace se měří pomocí výkonových spektrálních a nelineárních technik EEG analýzy.
4. Mechanismus: Vyšetřovatelé určí citlivost GC receptoru a epigenetické změny promotoru NR3C1 a lokusu H19/IGF2.

Očekávaný dopad: Výsledky této studie zlepší schopnost klinických lékařů provést na důkazech založené hodnocení přínosu a rizika týkající se pokračování DMT během těhotenství s ohledem na jeho bezpečnost za podmínek „skutečného světa“ ve vztahu k potenciálnímu dlouhodobému termínová rizika akutní relapsové terapie MP pro zdraví nenarozeného dítěte v pozdějším věku.

Vyšetřovatelé očekávají, že výsledky poskytnou další argument (1) pro pokračování v imunomodulační profylaxi relapsu, např. s interferony během těhotenství, zejména ve světle jejich nedávno uznané relativní bezpečnosti pro dítě, nebo (2) zvolit dlouhodobě působící DMT, jako je kladribin, který poskytuje trvalou ochranu před relapsy během těhotenství.