Влияние терапии рецидива рассеянного склероза на нейрокогнитивное развитие и поведение потомства (MS-Children)

Введение. Рассеянным склерозом (РС) страдает 1 человек из 1000 в промышленно развитых странах, в основном женщины детородного возраста. Для предотвращения рецидивов рассеянного склероза большинство пациентов получают лечение, модифицирующее заболевание (DMT). Однако большинство DMT, за исключением интерферонов и глатирамера ацетата, не одобрены для применения во время беременности. Следовательно, DMT регулярно прекращают во время беременности с последующим повышенным риском рецидивов. Таким образом, рецидивы во время беременности являются частым явлением. Средняя частота рецидивов в год у беременных с РС, не принимавших ДМТ в течение 1-го и 2-го триместров, почти идентична дородовому периоду, после чего она значительно снижается в течение 3-го триместра. По оценкам Немецкого неврологического общества, примерно у 25% всех беременных женщин с РС возникает рецидив во время беременности.

Европейские и американские руководства обычно рекомендуют для лечения рецидивов рассеянного склероза во время беременности синтетический глюкокортикоид (ГК) метилпреднизолон (МП), который считается безвредным для нерожденного ребенка. Однако, несмотря на несомненно положительное влияние ГК на лечение рецидивов РС, существуют значительные сомнения в том, что синтетические ГК так мало побочных эффектов у ребенка, как предполагают руководства по РС. Плод развивается при очень низком уровне ГК, поскольку он не может вырабатывать кортизол до конца беременности, а около 90% материнского кортизола инактивируется плацентарным ферментом 11β-HSD2. В отличие от материнского кортизола синтетические ГК не являются субстратом для плацентарного фермента 11β-HSD2 и, таким образом, проходят через плаценту, не инактивируясь. Попадая в кровоток плода, ГК мешают развитию центральной нервной системы (ЦНС) плода. Влияние синтетических ГК на развитие и здоровье плода, а также заболевания в более позднем возрасте, а также механизмы, опосредующие эти эффекты, лучше всего охарактеризованы для воздействия бетаметазона, вызывающего созревание легких плода у младенцев, угрожающих преждевременными родами, поскольку это лечение используется почти в 10% всех случаев. беременности. В различных исследованиях избыточное воздействие синтетических ГК связано со сниженной массой тела при рождении, нарушением развития мозга плода, например, путем прямого воздействия на нейро- и глиогенез через антипролиферативные эффекты на нейральные стволовые клетки/клетки-предшественники и сохраняющимися функциональными изменениями оси стресса с его два плеча, ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPAA) и вегетативная нервная система (ANS). Также считается, что сверхфизиологические концентрации ГК сбрасывают заданную точку регуляции НГРА плода по отрицательной обратной связи, что приводит к увеличению активности НГРАА в более позднем возрасте. Повышенная активность HPAA была связана с повышенной чувствительностью к стрессу и рядом поведенческих изменений и нервно-психических расстройств, включая тревогу, депрессивно-подобные расстройства и синдром дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ). Взаимосвязь между неблагоприятными воздействиями окружающей среды в критические периоды жизни плода, такими как воздействие избыточного количества ГК, и здоровьем потомства в более позднем возрасте является основой гипотезы «фетального программирования».

Предшествующее исследование рабочей группы исследователей проверило гипотезу о том, что лечение плода бетаметазоном ухудшает структурное и функциональное развитие мозга, а также чувствительность к стрессу, что приводит к нарушениям общей нейрокогнитивной деятельности и поведения в более позднем возрасте. Примечательно, что доза бетаметазона (2 x 12 мг с интервалом 24 часа) была примерно в 300 раз ниже, чем доза, используемая для лечения рецидивов рассеянного склероза (1000 мг в течение 3-5 дней). В качестве основного результата исследования исследователи отметили пагубное влияние пренатального воздействия бетаметазона на общие когнитивные способности в возрасте 8–9 лет. Показатели коэффициента интеллекта (IQ) у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию бетаметазона, были в среднем на 10,5 балла ниже, чем у контрольной группы, с большой величиной эффекта d = 0,68. Несмотря на то, что показатели IQ детей, подвергшихся воздействию бетаметазона, все еще находились в пределах ожидаемого диапазона популяции, исследователи предполагают, что эта разница имеет клиническое значение и препятствует будущему жизненному успеху участников. Кроме того, у детей, подвергшихся воздействию бетаметазона, наблюдалось значительное усиление симптомов, связанных с СДВГ, по оценочной шкале, основанной на Международной классификации болезней (МКБ)-10, Диагностической системе для психических заболеваний, МКБ-10 и DSM-5 для детей и подростков. -III, со средней величиной эффекта d = 0,51. Электроэнцефалографический (ЭЭГ) анализ показал, что дети, подвергшиеся воздействию БМ, имели более высокую спектральную краевую частоту в покое и во время стресса, что свидетельствует о сниженной общей способности к нейроэлектрической релаксации. Анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР) выявил восстановление ВНС у детей, подвергшихся воздействию бетаметазона.

Цели: Основная цель этого исследования — изучить общую когнитивную способность как маркер развития мозга у детей больных РС, получавших МП для лечения рецидива РС во время беременности. Вторичные цели заключаются в том, чтобы определить влияние МП, вводимого во время беременности, на структурное и функциональное развитие мозга потомства, а также на нейропсихиатрические и поведенческие показатели. Чувствительность к стрессу и эпигенетические изменения функции рецепторов GC будут измеряться для определения основных механизмов.

Исследование основано на следующих гипотезах:

Воздействие МП на плод во время лечения рецидива у беременных с РС приводит к

• нарушения структурно-функционального развития головного мозга, обусловленные потенциалом созревания МП, что вызывает асимметрии в сложной последовательности созревания функциональных систем головного мозга с пожизненными изменениями функций головного мозга,
• постоянные изменения чувствительности HPAA и вегетативной функции, которые связаны с нервно-психическими и поведенческими нарушениями в более позднем возрасте, и
• изменения в функции рецептора GC и метилирование гена рецептора GC (NR3C1) и локуса H19/IGF2 как основные механизмы, связывающие экспозицию MP во время беременности и когнитивное и поведенческое функционирование потомства в более позднем возрасте.

Методы. Исследователи проведут многоцентровое обсервационное перекрестное исследование среди детей и подростков в возрасте от 8 до 18 лет. Дизайн исследования является ретроспективным из-за этических соображений отказа от стандартного лечения рецидива и большой продолжительности исследования, составляющего не менее 10 лет. После набора все участники пройдут одинаковые процедуры обследования в течение одного учебного визита, состоящего из двух дней. Продлив исследовательский визит до двух дней, исследователи гарантируют отсутствие стресса при проведении обследований. Как правило, 1-й и 2-й дни ознакомительных визитов проходят в прямой последовательности. Однако в случае проблем с расписанием или если дети и их родители живут рядом и не хотят оставаться на ночь, между ними может быть несколько дней.

Последовательность исследований была выбрана таким образом, чтобы забор крови и нейропсихологические исследования вызывали у участников как можно меньше стресса.

1. Функциональное развитие мозга. Исследователи будут применять самые современные нейрокогнитивные, поведенческие и психические показатели для определения стадии функционального развития мозга. Тест интеллекта по шкалам оценки и скрининга (RIAS). Поведение измеряется с помощью трех анкет внешней оценки, которые обычно используются в клиниках и научном сообществе. Немецкая рейтинговая шкала Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) основана на критериях СДВГ МКБ-10 и оценивает невнимательность, гиперактивность и импульсивность. Контрольный список поведения ребенка (CBCL), установленная процедура диагностического скрининга, измеряет психопатологические отклонения у детей и подростков. Опросник сильных сторон и трудностей (SDQ) оценивает сильные и слабые стороны детей. Непрерывный тест производительности (CPT) является клинически и научно установленным инструментом для выявления избирательного внимания, бдительности и импульсивного поведения с достаточной надежностью и достоверностью. Моторное развитие оценивается с использованием Батареи оценки движений для детей — второе издание (M-ABC 2), которая позволяет надежно и быстро оценить двигательно-координационный дефицит.
2. Структурное развитие мозга. Стадия структурного развития мозга будет количественно определена на основе объемной стандартной последовательности Т1-МРТ с использованием таких маркеров, как извилистость и толщина коры, а также шкала BrainAge Score, разработанная исследовательской группой исследователей. Исследователи ожидают, что пренатальная МП оказывает значительное влияние на возраст мозга, поскольку ГК ускоряют дифференцировку и созревание тканей за счет роста тканей.
3. Чувствительность к стрессу и вегетативная функция: Индивидуальная чувствительность к стрессу, включая функцию HPAA и вегетативной нервной системы, исследуется с помощью Trier Social Stress Test (TSST). Это установленный и широко используемый детьми инструмент для создания воспроизводимой психофизиологической реакции на стресс с использованием смоделированной ситуации обследования. Он включает 10-минутный период отдыха и период заданий, состоящий из пятиминутных периодов рассказывания историй и арифметических действий в уме, которые выполняются перед «экзаменационной комиссией». Образцы слюны для измерения уровня кортизола и альфа-амилазы берут до и во время стресс-теста для определения ГГПА и симпатической активности в покое и во время активации. Кроме того, проводится непрерывная электрокардиография (ЭКГ) и отведения ЭЭГ. Вегетативная активность также определяется с помощью анализа ВСР по полученной ЭКГ на основе установленных стандартов ВСР, а также инновационных подходов, основанных на нелинейной информации, разработанных в отделении. Вегетативная активность, отраженная в ВСР, является чувствительным маркером нарушений траектории развития нервной системы. Нейрофизиологическая активация измеряется с использованием методов спектрального анализа мощности и нелинейного анализа ЭЭГ.
4. Механизм: Исследователи определят чувствительность рецептора GC и эпигенетические изменения промотора NR3C1 и локуса H19/IGF2.

Ожидаемое влияние: результаты этого исследования улучшат способность клиницистов проводить основанную на доказательствах оценку пользы и риска в отношении продолжения приема ДМТ во время беременности с учетом его безопасности в условиях «реального мира» в отношении потенциального длительного долгосрочные риски острого рецидива терапии МП для здоровья будущего ребенка в дальнейшей жизни.

Исследователи ожидают, что результаты послужат дополнительным аргументом (1) для продолжения иммуномодулирующей профилактики рецидивов, т.е. с интерферонами во время беременности, особенно в свете их недавно признанной относительной безопасности для ребенка, или (2) выбрать ДМТ длительного действия, такой как кладрибин, который обеспечивает длительную защиту от рецидивов во время беременности.