Auswirkungen einer Multiple-Sklerose-Rückfalltherapie auf die neurokognitive Entwicklung und das neurokognitive Verhalten der Nachkommen (MS-Children)

Einleitung: Multiple Sklerose (MS) betrifft 1 von 1.000 Menschen in Industrieländern, hauptsächlich Frauen im gebärfähigen Alter. Um MS-Schüben vorzubeugen, erhalten die meisten Patienten krankheitsmodifizierende Therapien (DMTs). Allerdings sind die meisten DMTs – mit Ausnahme von Interferonen und Glatirameracetat – während der Schwangerschaft nicht zugelassen. Folglich werden DMTs während der Schwangerschaft regelmäßig abgesetzt, was zu einem erhöhten Rückfallrisiko führt. Daher sind Rückfälle während der Schwangerschaft ein häufiges Phänomen. Die durchschnittliche Rückfallrate pro Jahr bei schwangeren MS-Patientinnen, die im 1. und 2. Trimester keine DMTs einnehmen, ist nahezu identisch mit der Zeit vor der Geburt, danach nimmt sie im 3. Trimester deutlich ab. Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie schätzt, dass etwa 25 % aller schwangeren Frauen mit MS während ihrer Schwangerschaft(en) einen Rückfall erleiden.

In europäischen und US-amerikanischen Leitlinien wird allgemein empfohlen, MS-Schübe während der Schwangerschaft mit dem synthetischen Glukokortikoid (GC) Methylprednisolon (MP) zu behandeln, das für das Ungeborene als harmlos gilt. Allerdings bestehen trotz der zweifellos positiven Wirkungen von GCs für die MS-Schubbehandlung erhebliche Zweifel daran, ob synthetische GCs für das Kind so nebenwirkungsarm sind, wie die MS-Leitlinien annehmen. Der Fötus entwickelt sich bei sehr niedrigen GC-Werten, da er bis zum Ende der Schwangerschaft kein Cortisol produzieren kann und etwa 90 % des mütterlichen Cortisols durch das Plazentaenzym 11ß-HSD2 inaktiviert wird. Im Gegensatz zum mütterlichen Cortisol sind synthetische GCs kein Substrat für das Plazentaenzym 11ß-HSD2 und passieren daher die Plazenta, ohne inaktiviert zu werden. Sobald sich GCs im fetalen Kreislauf befinden, beeinträchtigen sie die Entwicklung des fetalen Zentralnervensystems (ZNS). Die Auswirkungen synthetischer GCs auf die Entwicklung des Fötus sowie auf Gesundheit und Krankheit im späteren Leben sowie die Mechanismen, die diese Effekte vermitteln, lassen sich am besten anhand der Betamethason-Exposition charakterisieren, um die Reifung der fetalen Lunge bei Babys zu induzieren, bei denen vorzeitige Wehen drohen, da diese Behandlung bei fast 10 % aller Säuglinge angewendet wird Schwangerschaften. In verschiedenen Studien wird eine übermäßige Exposition gegenüber synthetischen GCs mit einem verringerten Geburtsgewicht, einer veränderten Gehirnentwicklung des Fötus, z. B. durch direkte Wirkung auf die Neuro- und Gliogenese über antiproliferative Wirkungen auf neurale Stamm-/Vorläuferzellen, und anhaltenden funktionellen Veränderungen der Stressachse in Verbindung gebracht seine beiden Arme, die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HPAA) und das autonome Nervensystem (ANS). Es wird auch angenommen, dass supraphysiologische GC-Konzentrationen den Sollwert der negativen Rückkopplungsregulation der fetalen HPAA zurücksetzen, was zu einer Erhöhung der HPAA-Aktivität im späteren Leben führt. Eine erhöhte HPAA-Aktivität wurde mit einer erhöhten Stressempfindlichkeit und einer Reihe von Verhaltensänderungen und neuropsychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht, darunter Angstzustände, depressive Störungen und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS). Der Zusammenhang zwischen schädlichen Umwelteinflüssen in kritischen Phasen des fötalen Lebens, wie z. B. der Exposition gegenüber überschüssigem GC, und der Gesundheit der Nachkommen im späteren Leben ist die Grundlage der Hypothese der „fetalen Programmierung“.

Eine Vorgängerstudie der Arbeitsgruppe der Forscher prüfte die Hypothese, dass die Behandlung mit fötalem Betamethason die strukturelle und funktionelle Gehirnentwicklung sowie die Stressempfindlichkeit beeinträchtigt, was zu Störungen der gesamten neurokognitiven Leistung und des Verhaltens im späteren Leben führt. Bemerkenswert ist, dass die Dosierung von Betamethason (2 x 12 mg im Abstand von 24 Stunden) etwa 300-fach niedriger war als die Dosierung zur Behandlung von MS-Schüben (1000 mg über 3-5 Tage). Als wichtigstes Studienergebnis stellten die Forscher nachteilige Auswirkungen einer vorgeburtlichen Betamethason-Exposition auf die allgemeinen kognitiven Fähigkeiten im Alter von 8 bis 9 Jahren fest. Der Intelligenzquotient (IQ) war bei Kindern, die pränatal Betamethason ausgesetzt waren, im Durchschnitt um 10,5 Punkte niedriger als bei den Kontrollpersonen, mit einer großen Effektgröße von d = 0,68. Obwohl die IQ-Werte der Betamethason-exponierten Kinder immer noch im erwarteten Bevölkerungsbereich lagen, gehen die Forscher davon aus, dass dieser Unterschied klinisch relevant ist und den zukünftigen Lebenserfolg der Teilnehmer beeinträchtigt. Darüber hinaus zeigten Kinder, die Betamethason ausgesetzt waren, einen signifikanten Anstieg der ADHS-bedingten Symptome auf der auf der Internationalen Klassifikation der Krankheiten (ICD)-10 basierenden Bewertungsskala, dem Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 und DSM-5 für Kinder und Jugendliche -III, mit einer mittleren Effektstärke von d = 0,51. Die elektroenzephalographische (EEG) Analyse zeigte, dass BM-exponierte Kinder in Ruhe und unter Stress eine höhere spektrale Kantenfrequenz aufwiesen, was auf eine insgesamt verringerte neuroelektrische Entspannungsfähigkeit schließen lässt. Die Analyse der Herzfrequenzvariabilität (HRV) ergab eine Neueinstellung des ANS bei Betamethason-exponierten Kindern.

Ziele: Das Hauptziel dieser Studie ist die Untersuchung der allgemeinen kognitiven Fähigkeiten als Marker der Gehirnentwicklung von Kindern von MS-Patienten, die MP zur Behandlung eines MS-Rückfalls während der Schwangerschaft erhalten haben. Die sekundären Ziele bestehen darin, die Auswirkungen von während der Schwangerschaft verabreichtem MP auf die strukturelle und funktionelle Gehirnentwicklung der Nachkommen sowie die neuropsychiatrische und Verhaltensleistung zu bestimmen. Stresssensitivität und epigenetische Veränderungen der GC-Rezeptorfunktion werden gemessen, um die zugrunde liegenden Mechanismen zu bestimmen.

Die Studie basiert auf folgenden Hypothesen:

Die fetale Exposition gegenüber MP während der Rückfallbehandlung bei schwangeren MS-Patienten führt zu

• Störungen der strukturellen und funktionellen Gehirnentwicklung aufgrund des Reifungspotentials von MP, das Asymmetrien in der komplexen Abfolge der Reifung zerebraler Funktionssysteme mit lebenslangen Veränderungen der Gehirnfunktion induziert,
• dauerhafte Veränderungen der HPAA-Empfindlichkeit und der autonomen Funktion, die im späteren Leben mit neuropsychiatrischen und Verhaltensstörungen verbunden sind, und
• Veränderungen in der GC-Rezeptorfunktion und Methylierung des GC-Rezeptorgens (NR3C1) und des H19/IGF2-Locus als zugrunde liegende Mechanismen, die die MP-Exposition während der Schwangerschaft und die kognitiven und Verhaltensfunktionen der Nachkommen im späteren Leben verbinden.

Methoden: Die Forscher werden eine multizentrische, beobachtende Querschnittsstudie bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 8 bis 18 Jahren durchführen. Das Studiendesign ist aufgrund ethischer Überlegungen zum Verzicht auf die Standardrückfallbehandlung und der langen Studiendauer von mindestens 10 Jahren retrospektiv angelegt. Nach der Rekrutierung durchlaufen alle Teilnehmer in einem zweitägigen Studienbesuch die gleichen Prüfungsverfahren. Durch die Verlängerung des Studienbesuchs auf zwei Tage sorgen die Prüfer für stressfreie Untersuchungen. In der Regel finden Tag 1 und Tag 2 der Studienbesuche direkt hintereinander statt. Bei Terminproblemen oder wenn die Kinder und ihre Eltern in der Nähe wohnen und nicht über Nacht bleiben möchten, kann es jedoch auch sein, dass ein paar Tage dazwischen liegen.

Der Untersuchungsablauf wurde so gewählt, dass Blutentnahmen und neuropsychologische Untersuchungen für die Teilnehmer möglichst wenig Stress verursachen.

1. Funktionelle Gehirnentwicklung: Die Forscher werden modernste neurokognitive, verhaltensbezogene und psychische Gesundheitsmaßnahmen anwenden, um das Stadium der funktionellen Gehirnentwicklung zu bestimmen: Die allgemeine kognitive Fähigkeit (primärer Endpunkt) wird anhand altersgerechter deutscher Versionen des Reynolds Intellectual bestimmt RIAS-Intelligenztest (Assessment Scales and Screening). Das Verhalten wird mithilfe von drei externen Bewertungsfragebögen gemessen, die routinemäßig in Kliniken und der wissenschaftlichen Gemeinschaft verwendet werden. Die deutsche Bewertungsskala Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) basiert auf den ICD-10-Kriterien für ADHS und bewertet Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität. Die Child Behavior Checklist (CBCL), ein etabliertes diagnostisches Screeningverfahren, misst psychopathologische Auffälligkeiten bei Kindern und Jugendlichen. Der Fragebogen zu Stärken und Schwierigkeiten (SDQ) bewertet die Stärken und Schwächen von Kindern. Der Continuous Performance Test (CPT) ist ein klinisch und wissenschaftlich etabliertes Instrument, um selektive Aufmerksamkeit, Wachsamkeit und impulsives Verhalten mit ausreichender Zuverlässigkeit und Validität zu erfassen. Die motorische Entwicklung wird mithilfe der Movement Assessment Battery for Children – Second Edition (M-ABC 2) beurteilt, die eine zuverlässige und zeiteffiziente Beurteilung motorisch-koordinativer Defizite ermöglicht.
2. Strukturelle Gehirnentwicklung: Das Stadium der strukturellen Gehirnentwicklung wird anhand einer volumetrischen T1-MRT-Standardsequenz unter Verwendung von Markern wie Gyrifizierung und kortikaler Dicke sowie dem BrainAge Score quantifiziert, der von der Forschungsgruppe der Forscher entwickelt wurde. Die Forscher gehen davon aus, dass die pränatale MP einen signifikanten Einfluss auf das Gehirnalter hat, da GCs die Gewebedifferenzierung und -reifung auf Kosten des Gewebewachstums beschleunigen.
3. Stresssensibilität und autonome Funktion: Mit dem Trier Social Stress Test (TSST) wird die individuelle Stresssensibilität einschließlich der Funktion des HPAA und des autonomen Nervensystems untersucht. Hierbei handelt es sich um ein etabliertes und häufig genutztes Instrument für Kinder, um anhand einer simulierten Untersuchungssituation eine reproduzierbare psychophysiologische Stressreaktion zu erzeugen. Sie besteht aus einer 10-minütigen Ruhezeit und einer Aufgabenphase bestehend aus fünfminütigen Erzähl- und Kopfrechenphasen, die vor einer „Prüfungskommission“ absolviert wird. Vor und während des Belastungstests werden Speichelproben zur Messung des Cortisolspiegels und der Alpha-Amylase entnommen, um HPAA und sympathische Aktivität in Ruhe und während der Aktivierung zu bestimmen. Darüber hinaus werden eine kontinuierliche Elektrokardiographie (EKG) und EEG-Ableitungen durchgeführt. Die autonome Aktivität wird außerdem mithilfe einer HRV-Analyse aus dem abgeleiteten EKG bestimmt, die auf etablierten HRV-Standards sowie auf innovativen nichtlinearen informationsbasierten Ansätzen basiert, die in der Abteilung entwickelt wurden. Die in der HRV reflektierte autonome Aktivität ist ein empfindlicher Marker für Störungen im neurologischen Entwicklungsverlauf. Die neurophysiologische Aktivierung wird mithilfe von Leistungsspektral- und nichtlinearen EEG-Analysetechniken gemessen.
4. Mechanismus: Die Forscher werden die Empfindlichkeit des GC-Rezeptors und epigenetische Veränderungen des NR3C1-Promotors und des H19/IGF2-Locus bestimmen.

Erwartete Auswirkungen: Die Ergebnisse dieser Studie werden die Fähigkeit von Ärzten verbessern, eine evidenzbasierte Nutzen-Risiko-Bewertung hinsichtlich der Fortsetzung einer DMT während der Schwangerschaft unter Berücksichtigung ihrer Sicherheit unter „realen“ Bedingungen im Verhältnis zu den potenziellen Langzeit-Bedingungen vorzunehmen. Risiken einer akuten Rückfalltherapie mit MP für die Gesundheit des ungeborenen Kindes im späteren Leben.

Die Forscher erwarten, dass die Ergebnisse ein zusätzliches Argument (1) dafür liefern werden, die immunmodulatorische Rückfallprophylaxe fortzusetzen, z.B. mit Interferonen während der Schwangerschaft, insbesondere angesichts ihrer kürzlich erkannten relativen Sicherheit für das Kind, oder (2) ein langwirksames DMT wie Cladribin zu wählen, das einen dauerhaften Schutz vor Rückfällen während der Schwangerschaft bietet.