Effetti di una terapia di recidiva della sclerosi multipla sullo sviluppo neurocognitivo e sul comportamento della prole (MS-Children)

Introduzione: la sclerosi multipla (SM) colpisce 1 persona su 1.000 nei paesi industrializzati, principalmente donne in età fertile. Per prevenire le ricadute della SM, la maggior parte dei pazienti riceve terapie modificanti la malattia (DMT). Tuttavia, la maggior parte dei DMT, ad eccezione degli interferoni e del glatiramer acetato, non sono approvati durante la gravidanza. Di conseguenza, i DMT vengono regolarmente interrotti durante la gravidanza con un conseguente aumento del rischio di recidive. Pertanto, le ricadute durante la gravidanza sono un fenomeno comune. Il tasso medio di recidiva per anno nelle pazienti con SM in gravidanza che non assumono DMT durante il 1° e 2° trimestre è quasi identico al periodo pre-parto, dopo il quale diminuisce significativamente durante il 3° trimestre. La Società Neurologica Tedesca stima che circa il 25% di tutte le donne in gravidanza con SM subirà una ricaduta durante il periodo o i periodi di gravidanza.

È generalmente raccomandato dalle linee guida europee e statunitensi per trattare le recidive di SM durante la gravidanza con il glucocorticoide sintetico (GC) metilprednisolone (MP), che si ritiene sia innocuo per il nascituro. Tuttavia, indipendentemente dagli effetti indubbiamente positivi dei GC per il trattamento delle ricadute della SM, vi sono notevoli dubbi sul fatto che i GC sintetici abbiano un basso numero di effetti collaterali per il bambino come presumono le linee guida per la SM. Il feto si sviluppa in presenza di livelli di GC molto bassi perché non è in grado di produrre cortisolo fino alla fine della gravidanza e circa il 90% del cortisolo materno viene inattivato dall'enzima placentare 11ß-HSD2. Contrariamente al cortisolo materno, i GC sintetici non sono un substrato per l'enzima placentare 11ß-HSD2 e, quindi, attraversano la placenta senza essere inattivati. Una volta all'interno della circolazione fetale, i GC interferiscono con lo sviluppo del sistema nervoso centrale fetale (SNC). Gli effetti dei GC sintetici sullo sviluppo fetale, sulla salute e sulla malattia in età avanzata, nonché i meccanismi che mediano questi effetti, sono meglio caratterizzati per l'esposizione al betametasone per indurre la maturazione polmonare fetale nei bambini che minacciano il travaglio prematuro poiché questo trattamento è utilizzato in quasi il 10% di tutti gravidanze. In vari studi l'esposizione eccessiva a GC sintetici è associata a peso alla nascita ridotto, sviluppo cerebrale alterato del feto, ad es. le sue due braccia, l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPAA) e il sistema nervoso autonomo (ANS). Si ritiene inoltre che le concentrazioni soprafisiologiche di GC ripristinino il set point della regolazione del feedback negativo dell'HPAA fetale che si traduce in un aumento dell'attività dell'HPAA in età avanzata. L'aumento dell'attività dell'HPAA è stato associato a una maggiore sensibilità allo stress e a una serie di cambiamenti comportamentali e disturbi neuropsichiatrici tra cui ansia, disturbi di tipo depressivo e disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD). La relazione tra le influenze ambientali avverse durante i periodi critici della vita fetale, come l'esposizione a un eccesso di GC, e la salute della prole in età avanzata è alla base dell'ipotesi della "Programmazione fetale".

Uno studio precedente del gruppo di lavoro dei ricercatori ha testato l'ipotesi che il trattamento fetale con betametasone comprometta lo sviluppo strutturale e funzionale del cervello, nonché la sensibilità allo stress, portando a disturbi delle prestazioni neurocognitive complessive e del comportamento in età avanzata. È interessante notare che il dosaggio di betametasone (2 x 12 mg, a distanza di 24 ore) era circa 300 volte inferiore al dosaggio utilizzato per trattare le recidive di SM (1000 mg in 3-5 giorni). Come importante risultato dello studio, i ricercatori hanno notato effetti dannosi dell'esposizione prenatale al betametasone sulle capacità cognitive generali all'età di 8-9 anni. I punteggi del quoziente intellettivo (QI) nei bambini esposti prenatalmente al betametasone erano in media inferiori di 10,5 punti rispetto ai controlli, con una dimensione dell'effetto di d = 0,68. Anche se i punteggi del QI dei bambini esposti al betametasone erano ancora all'interno dell'intervallo di popolazione previsto, i ricercatori presumono che questa differenza sia clinicamente rilevante e impedisca il futuro successo nella vita dei partecipanti. Inoltre, i bambini esposti al betametasone hanno mostrato un aumento significativo dei sintomi correlati all'ADHD sulla scala di classificazione basata sulla classificazione internazionale delle malattie (ICD)-10, il Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 und DSM-5 für Kinder und Jugendliche -III, con una dimensione dell'effetto media di d = 0,51. L'analisi elettroencefalografica (EEG) ha mostrato che i bambini esposti a BM avevano una frequenza del bordo spettrale più elevata a riposo e durante lo stress, suggerendo una ridotta capacità di rilassamento neuroelettrico complessiva. L'analisi della variabilità della frequenza cardiaca (HRV) ha rivelato un ripristino del SNA nei bambini esposti al betametasone.

Obiettivi: L'obiettivo principale di questo studio è esaminare l'abilità cognitiva generale come marcatore dello sviluppo cerebrale dei bambini di pazienti affetti da SM che hanno ricevuto MP per trattare una ricaduta di SM durante la gravidanza. Gli obiettivi secondari sono determinare gli effetti della MP somministrata durante la gravidanza sullo sviluppo cerebrale strutturale e funzionale della prole e sulle prestazioni neuropsichiatriche e comportamentali. La sensibilità allo stress ei cambiamenti epigenetici della funzione del recettore GC saranno misurati per determinare i meccanismi sottostanti.

Lo studio si basa sulle seguenti ipotesi:

L'esposizione fetale a MP durante il trattamento della recidiva in pazienti con SM in gravidanza porta a

• disturbi nello sviluppo strutturale e funzionale del cervello dovuti al potenziale di maturazione di MP che induce asimmetrie nella complessa sequenza della maturazione dei sistemi funzionali cerebrali con cambiamenti permanenti nella funzione cerebrale,
• alterazioni permanenti della sensibilità HPAA e della funzione autonomica che sono associate a disturbi neuropsichiatrici e comportamentali in età avanzata, e
• alterazioni nella funzione del recettore GC e metilazione del gene del recettore GC (NR3C1) e del locus H19/IGF2 come meccanismi sottostanti che collegano l'esposizione di MP durante la gravidanza e il funzionamento cognitivo e comportamentale della prole in età avanzata.

Metodi: i ricercatori condurranno uno studio multicentrico, osservazionale e trasversale su bambini e adolescenti di età compresa tra 8 e 18 anni. Il disegno dello studio è retrospettivo a causa di considerazioni etiche sulla sospensione del trattamento standard della recidiva e della lunga durata dello studio di almeno 10 anni. Dopo l'assunzione, tutti i partecipanti saranno sottoposti alle stesse procedure d'esame in una visita di studio di due giorni. Estendendo la visita di studio a due giorni, gli investigatori assicurano esami senza stress. In generale, il giorno 1 e il giorno 2 delle visite di studio si svolgono in diretta successione. Tuttavia, in caso di problemi di programmazione o se i bambini ei loro genitori vivono nelle vicinanze e non vogliono pernottare, potrebbero esserci alcuni giorni intermedi.

La sequenza degli esami è stata scelta in modo tale che il prelievo di sangue e gli esami neuropsicologici inducano il minor stress possibile ai partecipanti.

1. Sviluppo funzionale del cervello: gli investigatori applicheranno misure neurocognitive, comportamentali e di salute mentale all'avanguardia per determinare lo stadio dello sviluppo funzionale del cervello: l'abilità cognitiva generale (endpoint primario) è determinata utilizzando versioni tedesche adeguate all'età del Reynolds Intellectual Test di intelligenza delle scale di valutazione e screening (RIAS). Il comportamento viene misurato utilizzando tre questionari di valutazione esterna che vengono abitualmente utilizzati nelle cliniche e nella comunità scientifica. La scala di valutazione tedesca Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) si basa sui criteri ICD-10 per l'ADHD e valuta la disattenzione, l'iperattività e l'impulsività. La lista di controllo del comportamento del bambino (CBCL), una procedura di screening diagnostico consolidata, misura le anomalie psicopatologiche nei bambini e negli adolescenti. Il questionario sui punti di forza e sulle difficoltà (SDQ) valuta i punti di forza e di debolezza dei bambini. Il Continuous Performance Test (CPT) è uno strumento clinicamente e scientificamente stabilito per rilevare l'attenzione selettiva, la vigilanza e il comportamento impulsivo con sufficiente affidabilità e validità. Lo sviluppo motorio viene valutato utilizzando la batteria di valutazione del movimento per bambini - seconda edizione (M-ABC 2), che consente una valutazione affidabile ed efficiente in termini di tempo dei deficit di coordinazione motoria.
2. Sviluppo strutturale del cervello: lo stadio dello sviluppo strutturale del cervello sarà quantificato sulla base di una sequenza standard volumetrica T1-MRI utilizzando marcatori come la gyrificazione e lo spessore corticale, nonché il punteggio BrainAge, che è stato sviluppato dal gruppo di ricerca dei ricercatori. I ricercatori si aspettano che la MP prenatale abbia un effetto significativo sull'età cerebrale poiché i GC accelerano la differenziazione e la maturazione dei tessuti a scapito della crescita dei tessuti.
3. Sensibilità allo stress e funzione autonomica: la sensibilità individuale allo stress, inclusa la funzione dell'HPAA e del sistema nervoso autonomo, viene esaminata utilizzando il Trier Social Stress Test (TSST). Questo è uno strumento consolidato e comunemente usato dai bambini per generare una risposta allo stress psicofisiologico riproducibile utilizzando una situazione di esame simulato. Comprende un periodo di riposo di 10 minuti e un periodo di compito composto da cinque minuti di narrazione e periodi di aritmetica mentale, che viene completato davanti a una "commissione d'esame". Prima e durante lo stress test vengono prelevati campioni di saliva per la misurazione dei livelli di cortisolo e dell'alfa-amilasi per determinare l'HPAA e l'attività simpatica a riposo e durante l'attivazione. Inoltre, vengono eseguite l'elettrocardiografia continua (ECG) e le derivazioni EEG. L'attività autonomica viene inoltre determinata utilizzando l'analisi HRV dall'ECG derivato sulla base di standard HRV stabiliti e su approcci innovativi basati su informazioni non lineari sviluppati presso il dipartimento. L'attività autonomica riflessa nell'HRV è un marcatore sensibile di disturbi nella traiettoria dello sviluppo neurologico. L'attivazione neurofisiologica viene misurata utilizzando tecniche di analisi EEG spettrale di potenza e non lineare.
4. Meccanismo: gli investigatori determineranno la sensibilità del recettore GC e i cambiamenti epigenetici del promotore NR3C1 e del locus H19/IGF2.

Impatto previsto: i risultati di questo studio miglioreranno la capacità dei medici di effettuare una valutazione rischio-beneficio basata sull'evidenza per quanto riguarda la continuazione di un DMT durante la gravidanza, tenendo conto della sua sicurezza nelle condizioni del "mondo reale" in relazione al potenziale lungo- rischi a termine di una terapia di recidiva acuta con MP per la salute del nascituro in età avanzata.

I ricercatori si aspettano che i risultati forniscano un argomento aggiuntivo (1) per continuare la profilassi immunomodulante delle ricadute, ad es. con interferoni durante la gravidanza, specialmente alla luce della loro relativa sicurezza recentemente riconosciuta per il bambino, o (2) scegliere un DMT a lunga durata d'azione come la cladribina che fornisce una protezione duratura dalle ricadute durante la gravidanza.