Multippeliskleroosin uusiutumisen hoidon vaikutukset jälkeläisten neurokognitiiviseen kehitykseen ja käyttäytymiseen (MS-Children)

Johdanto: Multippeliskleroosi (MS) sairastaa 1:tä tuhatta ihmistä teollisuusmaissa, pääasiassa hedelmällisessä iässä olevia naisia. Useimmat potilaat saavat sairautta modifioivia hoitoja (DMT) MS-taudin uusiutumisen estämiseksi. Useimpia DMT:itä - interferoneja ja glatirameeriasetaattia lukuun ottamatta - ei kuitenkaan hyväksytä raskauden aikana. Tästä syystä DMT-hoito keskeytetään säännöllisesti raskauden aikana, mikä lisää uusiutumisriskiä. Siten pahenemisvaiheet raskauden aikana ovat yleinen ilmiö. Keskimääräinen pahenemisprosentti vuodessa raskaana olevilla MS-potilailla, jotka eivät käytä DMT:tä ensimmäisen ja toisen kolmanneksen aikana, on lähes sama kuin ennen synnytystä, minkä jälkeen se laskee merkittävästi kolmannen kolmanneksen aikana. Saksan neurologinen yhdistys arvioi, että noin 25 % kaikista raskaana olevista MS-tautia sairastavista naisista uusiutuu raskausjaksonsa aikana.

Eurooppalaiset ja yhdysvaltalaiset ohjeet suosittelevat yleisesti MS-taudin uusiutumisen hoitamista raskauden aikana synteettisellä glukokortikoidilla (GC) metyyliprednisolonilla (MP), jonka uskotaan olevan vaaraton sikiölle. Huolimatta GC:iden epäilemättä myönteisistä vaikutuksista MS-taudin uusiutumisen hoitoon, on kuitenkin huomattavaa epäilyä siitä, ovatko synteettiset GC:t lapselle niin vähäisiä sivuvaikutuksia kuin MS-ohjeissa oletetaan. Sikiö kehittyy erittäin alhaisilla GC-tasoilla, koska se ei pysty tuottamaan kortisolia ennen raskauden loppua ja noin 90 % äidin kortisolista inaktivoituu istukan entsyymin 11ß-HSD2 vaikutuksesta. Toisin kuin äidin kortisoli, synteettiset GC:t eivät ole substraatti istukan entsyymille 11ß-HSD2, joten ne läpäisevät istukan inaktivoitumatta. Sikiön verenkiertoon päästyään GC:t häiritsevät sikiön keskushermoston (CNS) kehitystä. Synteettisten GC:iden vaikutukset sikiön kehitykseen ja terveyteen ja sairauksiin myöhemmässä iässä sekä näitä vaikutuksia välittävät mekanismit ovat parhaiten karakterisoitu beetametasonille altistumiselle sikiön keuhkojen kypsymisen indusoimiseksi vauvoilla, jotka uhkaavat ennenaikaista synnytystä, koska tätä hoitoa käytetään lähes 10 %:ssa kaikista lapsista. raskaudet. Useissa tutkimuksissa liiallinen altistuminen synteettisille GC:ille liittyy alentuneeseen syntymäpainoon, muuttuneeseen sikiön aivojen kehitykseen, esim. suoralla vaikutuksella neuro- ja gliogeneesiin hermoston kanta-/progenitorisoluihin kohdistuvien antiproliferatiivisten vaikutusten kautta ja stressiakselin jatkuviin toiminnallisiin muutoksiin. sen kaksi haaraa, hypotalamus-aivolisäke-lisämunuainen akseli (HPAA) ja autonominen hermosto (ANS). Suprafysiologisten GC-pitoisuuksien uskotaan myös nollaavan sikiön HPAA:n negatiivisen palautesäätelyn asetuspisteen, mikä johtaa HPAA-aktiivisuuden lisääntymiseen myöhemmässä elämässä. Lisääntynyt HPAA-aktiivisuus on yhdistetty lisääntyneeseen stressiherkkyyteen ja useisiin käyttäytymismuutoksiin ja neuropsykiatrisiin häiriöihin, mukaan lukien ahdistuneisuus, masennusta muistuttavat häiriöt ja tarkkaavaisuushäiriö (ADHD). Sikiön elämän kriittisten kausien haitallisten ympäristövaikutusten, kuten altistuminen liialliselle GC:lle, ja jälkeläisten terveyden välillä myöhemmässä elämässä on sikiön ohjelmoinnin hypoteesin perusta.

Tutkijoiden työryhmän edeltäjätutkimuksessa testattiin hypoteesia, jonka mukaan sikiön beetametasonihoito heikentää aivojen rakenteellista ja toiminnallista kehitystä sekä stressiherkkyyttä, mikä johtaa yleiseen neurokognitiiviseen suorituskykyyn ja käyttäytymiseen myöhemmällä iällä. On huomionarvoista, että beetametasonin annos (2 x 12 mg, 24 tunnin välein) oli noin 300 kertaa pienempi kuin MS-taudin uusiutumisen hoitoon käytetty annos (1000 mg 3-5 päivän aikana). Tärkeänä tutkimustuloksena tutkijat havaitsivat synnytystä edeltävän beetametasonialtistuksen haitallisia vaikutuksia yleiseen kognitiiviseen kykyyn 8–9-vuotiaana. Älykkyysosamäärä (IQ) -pisteet lapsilla, jotka olivat altistuneet betametasonille ennen syntymää, olivat keskimäärin 10,5 pistettä alhaisemmat kuin verrokkeilla, suuren vaikutuksen koon ollessa d = 0,68. Vaikka beetametasonille altistuneiden lasten älykkyysosamäärät olivat edelleen odotetun väestön rajoissa, tutkijat olettavat, että tämä ero on kliinisesti merkityksellinen ja haittaa osallistujien tulevaa menestystä elämässä. Lisäksi beetametasonille altistuneiden lasten ADHD:hen liittyvät oireet lisääntyivät merkittävästi kansainvälisen sairauksien luokituksen (ICD)-10-perusteisella luokitusasteikolla, Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 ja DSM-5 für Kinder und Jugendliche. -III, keskisuuren vaikutuksen koolla d = 0,51. Elektroenkefalografinen (EEG) analyysi osoitti, että BM-altistuneilla lapsilla oli korkeampi spektrin reunataajuus levossa ja stressin aikana, mikä viittaa heikentyneeseen neurosähköiseen rentoutumiskykyyn. Heart Rate Variability (HRV) -analyysi paljasti ANS:n palautumisen betametasonille altistuneilla lapsilla.

Tavoitteet: Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on tutkia yleistä kognitiivista kykyä aivojen kehityksen merkkinä MS-potilaiden lasten, jotka saivat MP:tä MS-taudin uusiutumisen hoitoon raskauden aikana. Toissijaisena tavoitteena on määrittää raskauden aikana annetun MP:n vaikutukset jälkeläisten rakenteelliseen ja toiminnalliseen aivojen kehitykseen sekä neuropsykiatriseen ja käyttäytymiseen. GC-reseptorin toiminnan stressiherkkyys ja epigeneettiset muutokset mitataan taustalla olevien mekanismien määrittämiseksi.

Tutkimus perustuu seuraaviin hypoteeseihin:

Sikiön altistuminen MP:lle relapsihoidon aikana raskaana olevilla MS-potilailla johtaa

• aivojen rakenteellisen ja toiminnallisen kehityksen häiriöt, jotka johtuvat MP:n kypsymispotentiaalista, joka aiheuttaa epäsymmetriaa aivojen toiminnallisten järjestelmien monimutkaisessa kypsymisjaksossa, johon liittyy elinikäisiä muutoksia aivotoiminnassa,
• pysyvät muutokset HPAA-herkkyydessä ja autonomisessa toiminnassa, jotka liittyvät neuropsykiatrisiin ja käyttäytymishäiriöihin myöhemmässä elämässä, ja
• GC-reseptorin toiminnan muutokset ja GC-reseptorigeenin (NR3C1) ja H19/IGF2-lokuksen metylaatio taustalla olevina mekanismeina, jotka yhdistävät MP:n altistumisen raskauden aikana ja jälkeläisten kognitiivisen ja käyttäytymisen toiminnan myöhemmässä elämässä.

Menetelmät: Tutkijat suorittavat monikeskus-, havainnollisen, poikkileikkaustutkimuksen 8–18-vuotiailla lapsilla ja nuorilla. Tutkimussuunnitelma on retrospektiivinen johtuen eettisistä syistä tavanomaisen relapsihoidon keskeyttämiseen ja tutkimuksen pitkän, vähintään 10 vuoden keston vuoksi. Rekrytoinnin jälkeen kaikki osallistujat käyvät läpi samat koemenettelyt yhdellä kaksipäiväisellä opintokäynnillä. Pidentämällä opintokäynnin kahdeksi päiväksi tutkijat varmistavat stressittömät tutkimukset. Yleensä opintovierailujen päivä 1 ja 2 tapahtuvat suoraan peräkkäin. Kuitenkin, jos aikatauluongelmia tai jos lapset ja heidän vanhempansa asuvat lähellä eivätkä halua jäädä yöksi, välissä voi olla muutama päivä.

Tutkimusjärjestys valittiin siten, että verinäytteenotto ja neuropsykologiset tutkimukset aiheuttavat osallistujille mahdollisimman vähän stressiä.

1. Toiminnallinen aivojen kehitys: Tutkijat soveltavat huippuluokan neurokognitiivisia, käyttäytymiseen ja mielenterveyteen liittyviä toimenpiteitä määrittääkseen toiminnallisen aivojen kehityksen vaiheen: Yleinen kognitiivinen kyky (ensisijainen päätepiste) määritetään käyttämällä Reynolds Intellectualin saksalaisia ​​ikään sopivia versioita. Assessment Scales and Screening (RIAS) älykkyystesti. Käyttäytymistä mitataan kolmella ulkopuolisella arviointikyselyllä, joita käytetään rutiininomaisesti klinikoilla ja tiedeyhteisössä. Saksalainen luokitusasteikko Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) perustuu ICD-10 ADHD-kriteeriin ja arvioi tarkkaamattomuutta, yliaktiivisuutta ja impulsiivisuutta. Lasten käyttäytymisen tarkistuslista (CBCL), vakiintunut diagnostinen seulontamenettely, mittaa lasten ja nuorten psykopatologisia poikkeavuuksia. Vahvuudet ja vaikeudet -kyselylomake (SDQ) arvioi lasten vahvuuksia ja heikkouksia. CPT (Continuous Performance Test) on kliinisesti ja tieteellisesti vahvistettu väline valikoivan huomion, valppauden ja impulsiivisen käyttäytymisen havaitsemiseksi riittävän luotettavasti ja pätevästi. Motorisen kehityksen arvioinnissa käytetään Movement Assessment Battery for Children - Second Edition (M-ABC 2) -laitetta, joka mahdollistaa luotettavan ja aikatehokkaan motoristen koordinaatiovajeiden arvioinnin.
2. Aivojen rakenteellinen kehitys: Aivojen rakenteellisen kehityksen vaihe kvantifioidaan volyymin T1-MRI-standardisekvenssin perusteella käyttämällä markkereita, kuten kiertymistä ja aivokuoren paksuutta, sekä BrainAge Scorea, joka oli tutkijoiden tutkimusryhmän kehittämä. Tutkijat odottavat, että prenataalisella MP:llä on merkittävä vaikutus aivojen ikään, koska GC:t nopeuttavat kudosten erilaistumista ja kypsymistä kudoskasvun kustannuksella.
3. Stressiherkkyys ja autonominen toiminta: Yksilöllistä stressiherkkyyttä, mukaan lukien HPAA:n ja autonomisen hermoston toiminta, tutkitaan Trierin sosiaalisen stressitestin (TSST) avulla. Tämä on vakiintunut ja yleisesti käytetty työkalu lapsille toistettavan psykofysiologisen stressireaktion luomiseen simuloidun tutkimustilanteen avulla. Se koostuu 10 minuutin lepoajasta ja viiden minuutin tarinankerronta- ja mielenlaskennan jaksoista koostuvan tehtäväjakson, joka suoritetaan "tutkintolautakunnan" edessä. Sylkinäytteet kortisolitasojen ja alfa-amylaasin mittaamiseksi otetaan ennen stressitestiä ja sen aikana HPAA:n ja sympaattisen aktiivisuuden määrittämiseksi levossa ja aktivaation aikana. Lisäksi suoritetaan jatkuva elektrokardiografia (EKG) ja EEG-johdot. Autonominen aktiivisuus määritetään myös johdetun EKG:n HRV-analyysillä vakiintuneiden HRV-standardien sekä laitoksella kehitettyjen innovatiivisten epälineaaristen tietopohjaisten lähestymistapojen perusteella. HRV:ssä heijastuva autonominen aktiivisuus on herkkä hermoston kehityksen liikeradan häiriöiden merkki. Neurofysiologinen aktivaatio mitataan käyttämällä tehospektri- ja epälineaarisia EEG-analyysitekniikoita.
4. Mekanismi: Tutkijat määrittävät GC-reseptoriherkkyyden ja NR3C1-promoottorin ja H19/IGF2-lokuksen epigeneettiset muutokset.

Odotettu vaikutus: Tämän tutkimuksen tulokset parantavat kliinikon kykyä tehdä näyttöön perustuva hyöty-riskiarviointi DMT:n jatkamisesta raskauden aikana ottaen huomioon sen turvallisuuden "todellisissa" olosuhteissa suhteessa mahdolliseen pitkäaikaiseen MP:n akuutin relapsihoidon riskit syntymättömän lapsen terveydelle myöhemmässä elämässä.

Tutkijat odottavat, että tulokset antavat lisäargumentin (1) immunomodulatorisen relapsien eston jatkamiselle, esim. interferonien kanssa raskauden aikana, erityisesti kun otetaan huomioon niiden äskettäin tunnustettu suhteellinen turvallisuus lapselle, tai (2) valita pitkävaikutteinen DMT, kuten kladribiini, joka tarjoaa kestävän suojan raskauden uusiutumiselta.