Effekter af en multipel sklerose tilbagefaldsterapi på afkom neurokognitiv udvikling og adfærd (MS-Children)

Introduktion: Multipel sklerose (MS) rammer 1 ud af 1.000 mennesker i industrialiserede lande, hovedsageligt kvinder i den fødedygtige alder. For at forhindre MS-tilbagefald modtager de fleste patienter sygdomsmodificerende terapier (DMT'er). De fleste DMT'er - med undtagelse af interferoner og glatirameracetat - er dog ikke godkendt under graviditet. Følgelig seponeres DMT regelmæssigt under graviditeten med efterfølgende øget risiko for tilbagefald. Således er tilbagefald under graviditeten et almindeligt fænomen. Den gennemsnitlige tilbagefaldsrate pr. år hos gravide MS-patienter, der ikke tager DMT i 1. og 2. trimester, er næsten identisk med pre-partum-perioden, hvorefter den falder markant i 3. trimester. Det tyske neurologiske selskab anslår, at cirka 25 % af alle gravide kvinder med MS vil få tilbagefald i løbet af deres graviditetsperiode.

Det anbefales generelt af europæiske og amerikanske retningslinjer at behandle MS-tilbagefald under graviditet med det syntetiske glukokortikoid (GC) methylprednisolon (MP), som menes at være uskadeligt for det ufødte barn. Men uanset de utvivlsomt positive effekter af GC'er til MS-tilbagefaldsbehandling, er der betydelig tvivl om, hvorvidt syntetiske GC'er har så få bivirkninger for barnet, som MS-retningslinjerne forudsætter. Fosteret udvikler sig ved tilstedeværelse af meget lave GC-niveauer, fordi det ikke er i stand til at producere kortisol indtil slutningen af ​​graviditeten, og omkring 90 % af moderens cortisol inaktiveres af placentaenzymet 11ß-HSD2. I modsætning til maternal cortisol er syntetiske GC'er ikke noget substrat for placentaenzymet 11ß-HSD2 og passerer således placenta uden at blive inaktiveret. Når de først er i fosterkredsløbet, forstyrrer GC'er udviklingen af ​​det føtale centralnervesystem (CNS). Virkningerne af syntetiske GC'er på fosterudvikling og sundhed og sygdom senere i livet såvel som mekanismerne, der medierer disse virkninger, er bedst karakteriseret for betamethasoneksponering for at inducere føtal lungemodning hos babyer, der truer for tidlig fødsel, da denne behandling anvendes i næsten 10 % af alle graviditeter. I forskellige undersøgelser er overskydende eksponering for syntetiske GC'er forbundet med nedsat fødselsvægt, ændret føtal hjerneudvikling, fx ved direkte effekt på neuro- og gliogenese via anti-proliferative effekter på neurale stam-/progenitorceller og vedvarende funktionelle ændringer af stressaksen med dens to arme, hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPAA) og det autonome nervesystem (ANS). Suprafysiologiske GC-koncentrationer menes også at nulstille indstillingspunktet for den negative feedback-regulering af føtal HPAA, hvilket resulterer i en stigning i HPAA-aktivitet senere i livet. Øget HPAA-aktivitet er blevet forbundet med øget stressfølsomhed og en række adfærdsændringer og neuropsykiatriske lidelser, herunder angst, depressiv-lignende lidelser og opmærksomhedsunderskud hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). Forholdet mellem negative miljøpåvirkninger i kritiske perioder af fosterlivet, såsom eksponering for overskydende GC, og afkoms sundhed senere i livet er grundlaget for 'Fetal Programmering'-hypotesen.

En forudgående undersøgelse af efterforskernes arbejdsgruppe testede hypotesen om, at føtal betamethasonbehandling svækker den strukturelle og funktionelle hjerneudvikling samt stressfølsomhed, hvilket fører til forstyrrelser i generel neurokognitiv præstation og adfærd senere i livet. Det er bemærkelsesværdigt, at doseringen af ​​betamethason (2 x 12 mg, med 24 timers mellemrum) var ca. 300 gange lavere end den dosis, der blev brugt til at behandle MS-tilbagefald (1000 mg over 3-5 dage). Som et større studieresultat bemærkede efterforskerne skadelige virkninger af prænatal betamethasoneksponering på generel kognitiv evne i alderen 8-9 år. Intelligenskvotienten (IQ)-scores hos børn, der var prænatalt eksponeret for betamethason, var i gennemsnit 10,5 point lavere end hos kontrollerne, med en stor effektstørrelse på d = 0,68. Selvom IQ-score for betamethason-eksponerede børn stadig var inden for det forventede befolkningsinterval, antager efterforskerne, at denne forskel er klinisk relevant og hindrer deltagernes fremtidige livssucces. Derudover viste børn udsat for betamethason en signifikant stigning i ADHD-relaterede symptomer på den internationale klassifikation af sygdomme (ICD)-10-baserede vurderingsskala, Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 og DSM-5 für Kinder und Jugendliche -III, med en middel effektstørrelse på d = 0,51. Elektroencefalografisk (EEG) analyse viste, at BM-eksponerede børn havde en højere spektral kantfrekvens i hvile og under stress, hvilket tyder på en reduceret generel neuroelektrisk afslapningskapacitet. Analyse af hjertefrekvensvariabilitet (HRV) afslørede en nulstilling af ANS hos betamethason-eksponerede børn.

Formål: Det primære mål med denne undersøgelse er at undersøge den generelle kognitive evne som markør for hjernens udvikling hos børn af MS-patienter, som fik MP til behandling af et MS-tilbagefald under graviditeten. De sekundære mål er at bestemme virkningerne af MP administreret under graviditeten på afkommets strukturelle og funktionelle hjerneudvikling og neuropsykiatriske og adfærdsmæssige ydeevne. Stressfølsomhed og epigenetiske ændringer af GC-receptorfunktion vil blive målt for at bestemme underliggende mekanismer.

Undersøgelsen er baseret på følgende hypoteser:

Fostereksponering for MP under tilbagefaldsbehandling hos gravide MS-patienter fører til

• forstyrrelser i strukturel og funktionel hjerneudvikling på grund af MP's modningspotentiale, som inducerer asymmetrier i den komplekse sekvens af modningen af ​​cerebrale funktionelle systemer med livslange ændringer i hjernefunktionen,
• permanente ændringer i HPAA-følsomhed og autonom funktion, som er forbundet med neuropsykiatriske og adfærdsforstyrrelser senere i livet, og
• ændringer i GC-receptorfunktion og methylering af GC-receptorgenet (NR3C1) og H19/IGF2-locuset som de underliggende mekanismer, der forbinder MP-eksponering under graviditet og afkoms kognitive og adfærdsmæssige funktion senere i livet.

Metoder: Efterforskerne vil udføre en multicenter, observationel, tværsnitsundersøgelse i børn og unge i alderen 8 til 18 år. Undersøgelsesdesignet er retrospektivt på grund af etiske overvejelser om at tilbageholde standardbehandlingen af ​​tilbagefald og den lange undersøgelsesvarighed på mindst 10 år. Efter rekruttering vil alle deltagere gennemgå de samme eksamensprocedurer i et studiebesøg bestående af to dage. Ved at forlænge studiebesøget til to dage sikrer efterforskerne stressfri undersøgelser. Generelt foregår dag 1 og dag 2 af studiebesøgene i umiddelbar rækkefølge. Men i tilfælde af planlægningsproblemer eller hvis børn og deres forældre bor tæt på og ikke ønsker at overnatte, kan der gå et par dage imellem.

Undersøgelsesrækkefølgen er valgt på en sådan måde, at blodprøvetagning og neuropsykologiske undersøgelser giver så lidt stress som muligt for deltagerne.

1. Funktionel hjerneudvikling: Efterforskerne vil anvende state-of-the-art neurokognitive, adfærdsmæssige og mentale sundhedsforanstaltninger for at bestemme stadiet af funktionel hjerneudvikling: Generel kognitiv evne (primært endepunkt) bestemmes ved hjælp af tyske alderssvarende versioner af Reynolds Intellectual Assessment Scales and Screening (RIAS) intelligenstest. Adfærd måles ved hjælp af tre eksterne vurderingsspørgeskemaer, som rutinemæssigt bruges i klinikker og i det videnskabelige samfund. Den tyske vurderingsskala Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) er baseret på ICD-10 kriterierne for ADHD og vurderer uopmærksomhed, hyperaktivitet og impulsivitet. Børneadfærdstjeklisten (CBCL), en etableret diagnostisk screeningsprocedure, måler psykopatologiske abnormiteter hos børn og unge. Styrke- og vanskelighedsspørgeskemaet (SDQ) vurderer børns styrker og svagheder. Continuous Performance Test (CPT) er et klinisk og videnskabeligt etableret instrument til at detektere selektiv opmærksomhed, årvågenhed og impulsiv adfærd med tilstrækkelig pålidelighed og validitet. Motorisk udvikling vurderes ved hjælp af Movement Assessment Battery for Children - Second Edition (M-ABC 2), som muliggør en pålidelig og tidseffektiv vurdering af motoriske koordinative underskud.
2. Strukturel hjerneudvikling: Stadiet af strukturel hjerneudvikling vil blive kvantificeret baseret på en volumetrisk T1-MRI-standardsekvens ved hjælp af markører som gyrifikation og kortikal tykkelse samt BrainAge Score, som blev udviklet af efterforskernes forskningsgruppe. Forskerne forventer, at prænatal MP har en signifikant effekt på hjernealderen, da GC'er accelererer vævsdifferentiering og modning på bekostning af vævsvækst.
3. Stressfølsomhed og autonom funktion: Den individuelle stressfølsomhed, herunder funktionen af ​​HPAA og det autonome nervesystem, undersøges ved hjælp af Trier Social Stress Test (TSST). Dette er et etableret og almindeligt anvendt værktøj for børn til at generere en reproducerbar psykofysiologisk stressrespons ved hjælp af en simuleret undersøgelsessituation. Den omfatter en 10 minutters hvileperiode og en opgaveperiode bestående af fem minutters historiefortælling og hovedregningsperioder, som afsluttes foran et "eksamensudvalg". Spytprøver til måling af cortisolniveauer og alfa-amylase tages før og under stresstesten for at bestemme HPAA og sympatisk aktivitet i hvile og under aktivering. Derudover udføres kontinuerlig elektrokardiografi (EKG) og EEG-afledninger. Den autonome aktivitet bestemmes også ved hjælp af HRV-analyse fra det afledte EKG baseret på etablerede HRV-standarder samt på innovative ikke-lineære informationsbaserede tilgange udviklet på afdelingen. Autonom aktivitet afspejlet i HRV er en følsom markør for forstyrrelser i den neuro-udviklingsmæssige bane. Neurofysiologisk aktivering måles ved hjælp af effektspektrale og ikke-lineære EEG-analyseteknikker.
4. Mekanisme: Efterforskerne vil bestemme GC-receptorfølsomhed og epigenetiske ændringer af NR3C1-promotoren og H19/IGF2-locuset.

Forventet effekt: Resultaterne af denne undersøgelse vil forbedre klinikernes evne til at foretage en evidensbaseret risiko-benefit-vurdering vedrørende fortsættelse af en DMT under graviditet under hensyntagen til dets sikkerhed under 'virkelige verden' forhold i forhold til den potentielle langvarige effekt. terminsrisici for en akut tilbagefaldsbehandling med MP for det ufødte barns helbred senere i livet.

Efterforskerne forventer, at resultaterne vil give et yderligere argument (1) for at fortsætte immunmodulerende tilbagefaldsprofylakse, f.eks. med interferoner under graviditeten, især i lyset af deres nyligt erkendte relative sikkerhed for barnet, eller (2) at vælge en langtidsvirkende DMT såsom cladribin, der giver varig beskyttelse mod tilbagefald under graviditeten.