Efeitos de uma terapia de recaída de esclerose múltipla no desenvolvimento neurocognitivo e comportamento da prole (MS-Children)

Introdução: A Esclerose Múltipla (EM) afeta 1 em cada 1.000 pessoas nos países industrializados, principalmente mulheres em idade reprodutiva. Para evitar recaídas de EM, a maioria dos pacientes recebe terapias modificadoras da doença (DMTs). No entanto, a maioria dos DMTs - com exceção dos interferons e do acetato de glatiramer - não são aprovados durante a gravidez. Consequentemente, os DMTs são regularmente descontinuados durante a gravidez, com um risco subseqüentemente aumentado de recaídas. Assim, as recaídas durante a gravidez são um fenômeno comum. A taxa média de recaída por ano em pacientes grávidas com EM que não tomam DMTs durante o 1º e 2º trimestre é quase idêntica ao período pré-parto, após o qual diminui significativamente durante o 3º trimestre. A Sociedade Neurológica Alemã estima que aproximadamente 25% de todas as mulheres grávidas com EM sofrerão uma recaída durante o(s) período(s) de gravidez.

É geralmente recomendado pelas diretrizes europeias e americanas para tratar recaídas de EM durante a gravidez com o glicocorticóide sintético (GC) metilprednisolona (MP), que é considerado inofensivo para o feto. No entanto, independentemente dos efeitos indubitavelmente positivos dos GCs para o tratamento de recaídas da EM, há uma dúvida considerável se os GCs sintéticos são tão baixos em efeitos colaterais para a criança quanto as diretrizes da EM assumem. O feto se desenvolve na presença de níveis muito baixos de GC porque é incapaz de produzir cortisol até o final da gravidez e cerca de 90% do cortisol materno está sendo inativado pela enzima placentária 11ß-HSD2. Ao contrário do cortisol materno, os GCs sintéticos não são substrato para a enzima placentária 11ß-HSD2 e, portanto, passam pela placenta sem serem inativados. Uma vez na circulação fetal, os GCs interferem no desenvolvimento do sistema nervoso central (SNC) fetal. Os efeitos dos GCs sintéticos no desenvolvimento fetal e na saúde e doença na vida adulta, bem como os mecanismos que medeiam esses efeitos, são melhor caracterizados pela exposição à betametasona para induzir a maturação pulmonar fetal em bebês que ameaçam o parto prematuro, pois esse tratamento é usado em quase 10% de todos gravidez. Em vários estudos, a exposição excessiva a GCs sintéticos está associada a peso reduzido ao nascer, desenvolvimento cerebral fetal alterado, por exemplo, por efeito direto na neuro e gliogênese por meio de efeitos antiproliferativos em células-tronco/progenitoras neurais e alterações funcionais persistentes do eixo do estresse com seus dois braços, o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPAA) e o sistema nervoso autônomo (SNA). Acredita-se também que as concentrações suprafisiológicas de GC redefinam o ponto de ajuste da regulação de feedback negativo do HPAA fetal, o que resulta em um aumento da atividade do HPAA mais tarde na vida. O aumento da atividade do HPAA tem sido associado ao aumento da sensibilidade ao estresse e a uma série de alterações comportamentais e distúrbios neuropsiquiátricos, incluindo ansiedade, distúrbios do tipo depressivo e transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH). A relação entre as influências ambientais adversas durante os períodos críticos da vida fetal, como a exposição ao excesso de GC, e a saúde da prole mais tarde na vida é a base da hipótese da 'Programação Fetal'.

Um estudo anterior do grupo de trabalho dos investigadores testou a hipótese de que o tratamento com betametasona fetal prejudica o desenvolvimento estrutural e funcional do cérebro, bem como a sensibilidade ao estresse, levando a distúrbios no desempenho neurocognitivo geral e no comportamento mais tarde na vida. Vale ressaltar que a dosagem de betametasona (2 x 12mg, 24h de intervalo) foi aproximadamente 300 vezes menor do que a dosagem usada para tratar recaídas de EM (1000mg em 3-5 dias). Como resultado principal do estudo, os investigadores observaram efeitos prejudiciais da exposição pré-natal à betametasona na capacidade cognitiva geral na idade de 8 a 9 anos. As pontuações do quociente de inteligência (QI) em crianças que foram expostas à betametasona no período pré-natal foram, em média, 10,5 pontos mais baixas do que nos controles, com um grande tamanho de efeito de d = 0,68. Mesmo que os escores de QI de crianças expostas à betametasona ainda estivessem dentro da faixa populacional esperada, os investigadores assumem que essa diferença é clinicamente relevante e impede o sucesso futuro dos participantes. Além disso, as crianças expostas à betametasona mostraram um aumento significativo nos sintomas relacionados ao TDAH na escala de classificação baseada em 10 da Classificação Internacional de Doenças (CID), o Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 und DSM-5 für Kinder und Jugendliche -III, com um tamanho de efeito médio de d = 0,51. A análise eletroencefalográfica (EEG) mostrou que as crianças expostas ao BM tiveram uma frequência de borda espectral mais alta em repouso e durante o estresse, sugerindo uma capacidade geral de relaxamento neuroelétrico reduzida. A análise da Variabilidade da Frequência Cardíaca (VFC) revelou uma redefinição do SNA em crianças expostas à betametasona.

Objetivos: O objetivo principal deste estudo é examinar a capacidade cognitiva geral como um marcador de desenvolvimento cerebral de filhos de pacientes com EM que receberam MP para tratar uma recaída de EM durante a gravidez. Os objetivos secundários são determinar os efeitos da MP administrada durante a gravidez no desenvolvimento estrutural e funcional do cérebro da prole e no desempenho neuropsiquiátrico e comportamental. A sensibilidade ao estresse e as alterações epigenéticas da função do receptor de GC serão medidas para determinar os mecanismos subjacentes.

O estudo é baseado nas seguintes hipóteses:

A exposição fetal a MP durante o tratamento de recaída em pacientes grávidas com EM leva a

• distúrbios no desenvolvimento estrutural e funcional do cérebro devido ao potencial maturacional do MP que induz assimetrias na sequência complexa da maturação dos sistemas funcionais cerebrais com alterações ao longo da vida na função cerebral,
• alterações permanentes na sensibilidade do HPAA e na função autonômica que estão associadas a distúrbios neuropsiquiátricos e comportamentais na vida adulta, e
• alterações na função do receptor GC e metilação do gene do receptor GC (NR3C1) e o locus H19/IGF2 como os mecanismos subjacentes que ligam a exposição a MP durante a gravidez e o funcionamento cognitivo e comportamental da prole mais tarde na vida.

Métodos: Os investigadores realizarão um estudo multicêntrico, observacional e transversal em crianças e adolescentes de 8 a 18 anos. O desenho do estudo é retrospectivo devido a considerações éticas de suspender o tratamento de recidiva padrão e a longa duração do estudo de pelo menos 10 anos. Após o recrutamento, todos os participantes serão submetidos aos mesmos procedimentos de exame em uma visita de estudo de dois dias. Ao estender a visita do estudo para dois dias, os investigadores garantem exames sem estresse. Em geral, o dia 1 e o dia 2 das visitas do estudo ocorrem em sucessão direta. No entanto, em caso de problemas de agendamento ou se as crianças e seus pais moram perto e não querem pernoitar, pode haver alguns dias entre eles.

A sequência dos exames foi escolhida de forma que a coleta de sangue e os exames neuropsicológicos induzam o mínimo de estresse possível aos participantes.

1. Desenvolvimento funcional do cérebro: Os investigadores aplicarão medidas neurocognitivas, comportamentais e de saúde mental de última geração para determinar o estágio de desenvolvimento funcional do cérebro: A capacidade cognitiva geral (ponto final primário) é determinada usando versões alemãs apropriadas à idade do Reynolds Intellectual Assessment Scales and Screening (RIAS) teste de inteligência. O comportamento é medido por meio de três questionários de avaliação externa, usados ​​rotineiramente na clínica e na comunidade científica. A escala de classificação alemã Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) é baseada nos critérios da CID-10 para TDAH e avalia desatenção, hiperatividade e impulsividade. A lista de verificação do comportamento infantil (CBCL), um procedimento de triagem de diagnóstico estabelecido, mede anormalidades psicopatológicas em crianças e adolescentes. O questionário de pontos fortes e dificuldades (SDQ) avalia os pontos fortes e fracos das crianças. O Continuous Performance Test (CPT) é um instrumento estabelecido clínica e cientificamente para detectar atenção seletiva, vigilância e comportamento impulsivo com confiabilidade e validade suficientes. O desenvolvimento motor é avaliado usando a Bateria de Avaliação de Movimento para Crianças - Segunda Edição (M-ABC 2), que permite uma avaliação confiável e eficiente de déficits de coordenação motora.
2. Desenvolvimento estrutural do cérebro: O estágio do desenvolvimento estrutural do cérebro será quantificado com base em uma sequência padrão volumétrica T1-MRI usando marcadores como girificação e espessura cortical, bem como o BrainAge Score, que foi desenvolvido pelo grupo de pesquisa dos investigadores. Os pesquisadores esperam que o MP pré-natal tenha um efeito significativo na idade do cérebro, uma vez que os GCs aceleram a diferenciação e maturação dos tecidos às custas do crescimento dos tecidos.
3. Sensibilidade ao estresse e função autonômica: A sensibilidade individual ao estresse, incluindo a função do HPAA e do sistema nervoso autônomo, é examinada usando o Trier Social Stress Test (TSST). Esta é uma ferramenta estabelecida e comumente usada para crianças para gerar uma resposta de estresse psicofisiológica reproduzível usando uma situação de exame simulada. Compreende um período de descanso de 10 minutos e um período de tarefa que consiste em cinco minutos de contação de histórias e períodos de aritmética mental, que é concluído na frente de um "comitê de exame". Amostras de saliva para medição dos níveis de cortisol e alfa-amilase são coletadas antes e durante o teste de estresse para determinar o HPAA e a atividade simpática em repouso e durante a ativação. Além disso, eletrocardiografia contínua (ECG) e eletrodos de EEG são realizados. A atividade autonômica também é determinada usando a análise de HRV do ECG derivado com base em padrões de HRV estabelecidos, bem como em abordagens inovadoras baseadas em informações não lineares desenvolvidas no departamento. A atividade autonômica refletida na VFC é um marcador sensível de distúrbios na trajetória do neurodesenvolvimento. A ativação neurofisiológica é medida usando técnicas de análise EEG espectral de potência e não linear.
4. Mecanismo: Os investigadores determinarão a sensibilidade do receptor GC e as alterações epigenéticas do promotor NR3C1 e do locus H19/IGF2.

Impacto Esperado: Os resultados deste estudo irão melhorar a capacidade dos médicos de fazer uma avaliação de benefício-risco baseada em evidências em relação à continuação de um DMT durante a gravidez, considerando sua segurança em condições do 'mundo real' em relação ao potencial de longo prazo riscos a longo prazo de uma terapia de recaída aguda com MP para a saúde do nascituro mais tarde na vida.

Os investigadores esperam que os resultados forneçam um argumento adicional (1) para continuar a profilaxia de recaída imunomoduladora, por ex. com interferons durante a gravidez, especialmente à luz de sua segurança relativa recentemente reconhecida para a criança, ou (2) escolher um DMT de ação prolongada, como a cladribina, que fornece proteção duradoura contra recaídas durante a gravidez.