Efectos de una terapia de recaída de esclerosis múltiple en el desarrollo neurocognitivo y el comportamiento de los hijos (MS-Children)

Introducción: La Esclerosis Múltiple (EM) afecta a 1 de cada 1.000 personas en países industrializados, principalmente mujeres en edad fértil. Para prevenir las recaídas de la EM, la mayoría de los pacientes reciben terapias modificadoras de la enfermedad (DMT, por sus siglas en inglés). Sin embargo, la mayoría de los DMT, con la excepción de los interferones y el acetato de glatiramer, no están aprobados durante el embarazo. En consecuencia, los DMT se interrumpen regularmente durante el embarazo con un aumento posterior del riesgo de recaídas. Por lo tanto, las recaídas durante el embarazo son un fenómeno común. La tasa de recaída promedio por año en pacientes embarazadas con EM que no toman DMT durante el 1.er y 2.º trimestre es casi idéntica a la del período previo al parto, después del cual disminuye significativamente durante el 3.er trimestre. La Sociedad Neurológica Alemana estima que aproximadamente el 25 % de todas las mujeres embarazadas con EM sufrirán una recaída durante su(s) período(s) de embarazo.

En general, las pautas europeas y estadounidenses recomiendan tratar las recaídas de la EM durante el embarazo con el glucocorticoide sintético (GC) metilprednisolona (MP), que se cree que es inofensivo para el feto. Sin embargo, independientemente de los efectos indudablemente positivos de los GC para el tratamiento de las recaídas de la EM, existen dudas considerables sobre si los GC sintéticos tienen efectos secundarios tan bajos para el niño como suponen las directrices de la EM. El feto se desarrolla en presencia de niveles muy bajos de GC porque es incapaz de producir cortisol hasta el final del embarazo y alrededor del 90 % del cortisol materno está siendo inactivado por la enzima placentaria 11ß-HSD2. A diferencia del cortisol materno, los GC sintéticos no son sustrato para la enzima placentaria 11ß-HSD2 y, por lo tanto, pasan la placenta sin ser inactivados. Una vez dentro de la circulación fetal, los GC interfieren con el desarrollo del sistema nervioso central (SNC) fetal. Los efectos de los GC sintéticos sobre el desarrollo fetal y la salud y la enfermedad en la vejez, así como los mecanismos que median estos efectos, se caracterizan mejor para la exposición a betametasona para inducir la maduración pulmonar fetal en bebés que amenazan con un parto prematuro, ya que este tratamiento se usa en casi el 10% de todos embarazos En varios estudios, la exposición excesiva a GC sintéticos se asocia con peso reducido al nacer, desarrollo cerebral fetal alterado, p. sus dos brazos, el eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal (HPAA) y el sistema nervioso autónomo (ANS). También se cree que las concentraciones suprafisiológicas de GC restablecen el punto de ajuste de la regulación de retroalimentación negativa del HPAA fetal, lo que da como resultado un aumento de la actividad del HPAA en etapas posteriores de la vida. El aumento de la actividad de HPAA se ha asociado con una mayor sensibilidad al estrés y una serie de cambios de comportamiento y trastornos neuropsiquiátricos que incluyen ansiedad, trastornos de tipo depresivo y trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). La relación entre las influencias ambientales adversas durante los períodos críticos de la vida fetal, como la exposición a un exceso de GC, y la salud de la descendencia en etapas posteriores de la vida es la base de la hipótesis de la 'programación fetal'.

Un estudio anterior del grupo de trabajo de los investigadores probó la hipótesis de que el tratamiento con betametasona fetal afecta el desarrollo estructural y funcional del cerebro, así como la sensibilidad al estrés, lo que conduce a alteraciones en el rendimiento neurocognitivo general y el comportamiento en etapas posteriores de la vida. Cabe señalar que la dosis de betametasona (2 x 12 mg, con 24 horas de diferencia) fue aproximadamente 300 veces menor que la dosis utilizada para tratar las recaídas de la EM (1000 mg durante 3-5 días). Como resultado principal del estudio, los investigadores notaron efectos perjudiciales de la exposición prenatal a la betametasona sobre la capacidad cognitiva general a la edad de 8 a 9 años. Las puntuaciones del cociente de inteligencia (CI) en niños que estuvieron expuestos prenatalmente a betametasona fueron en promedio 10,5 puntos más bajos que en los controles, con un tamaño de efecto grande de d = 0,68. A pesar de que las puntuaciones de CI de los niños expuestos a betametasona todavía se encontraban dentro del rango esperado de la población, los investigadores asumen que esta diferencia es clínicamente relevante e impide el éxito en la vida futura de los participantes. Además, los niños expuestos a betametasona mostraron un aumento significativo de los síntomas relacionados con el TDAH en la escala de calificación basada en la Clasificación Internacional de Enfermedades (ICD)-10, el Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 und DSM-5 für Kinder und Jugendliche -III, con un tamaño del efecto medio de d = 0,51. El análisis electroencefalográfico (EEG) mostró que los niños expuestos a BM tenían una frecuencia de borde espectral más alta en reposo y durante el estrés, lo que sugiere una capacidad de relajación neuroeléctrica general reducida. El análisis de la Variabilidad del Ritmo Cardíaco (VFC) reveló un restablecimiento del SNA en niños expuestos a betametasona.

Objetivos: El objetivo principal de este estudio es examinar la capacidad cognitiva general como marcador del desarrollo cerebral de los hijos de pacientes con EM que recibieron MP para tratar una recaída de EM durante el embarazo. Los objetivos secundarios son determinar los efectos de la MP administrada durante el embarazo en el desarrollo cerebral estructural y funcional de la descendencia y el rendimiento neuropsiquiátrico y conductual. Se medirán la sensibilidad al estrés y los cambios epigenéticos de la función del receptor de GC para determinar los mecanismos subyacentes.

El estudio se basa en las siguientes hipótesis:

La exposición fetal a MP durante el tratamiento de recaída en pacientes embarazadas con EM conduce a

• alteraciones en el desarrollo estructural y funcional del cerebro debido al potencial de maduración de MP que induce asimetrías en la secuencia compleja de la maduración de los sistemas funcionales cerebrales con cambios de por vida en la función cerebral,
• alteraciones permanentes en la sensibilidad HPAA y la función autonómica que se asocian con trastornos neuropsiquiátricos y de comportamiento en etapas posteriores de la vida, y
• alteraciones en la función del receptor de GC y la metilación del gen del receptor de GC (NR3C1) y el locus H19/IGF2 como los mecanismos subyacentes que vinculan la exposición de MP durante el embarazo y el funcionamiento cognitivo y conductual de la descendencia en la edad adulta.

Métodos: Los investigadores realizarán un estudio multicéntrico, observacional, transversal en niños y adolescentes de 8 a 18 años. El diseño del estudio es retrospectivo debido a las consideraciones éticas de retener el tratamiento de recaída estándar y la larga duración del estudio de al menos 10 años. Tras el reclutamiento, todos los participantes se someterán a los mismos procedimientos de examen en una visita de estudio de dos días. Al extender la visita de estudio a dos días, los investigadores aseguran exámenes sin estrés. En general, el día 1 y el día 2 de las visitas de estudio tienen lugar en sucesión directa. Sin embargo, en caso de problemas de horario o si los niños y sus padres viven cerca y no quieren quedarse a pasar la noche, puede haber algunos días intermedios.

La secuencia de los exámenes se eligió de tal manera que la extracción de sangre y los exámenes neuropsicológicos provoquen el menor estrés posible para los participantes.

1. Desarrollo funcional del cerebro: Los investigadores aplicarán medidas neurocognitivas, conductuales y de salud mental de última generación para determinar la etapa del desarrollo funcional del cerebro: La capacidad cognitiva general (criterio de valoración principal) se determina utilizando versiones alemanas apropiadas para la edad del Reynolds Intellectual Test de inteligencia Assessment Scales and Screening (RIAS). El comportamiento se mide utilizando tres cuestionarios de evaluación externa que se utilizan de forma rutinaria en las clínicas y la comunidad científica. La escala de calificación alemana Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) se basa en los criterios ICD-10 para el TDAH y evalúa la falta de atención, la hiperactividad y la impulsividad. La lista de verificación de comportamiento infantil (CBCL), un procedimiento de detección de diagnóstico establecido, mide anomalías psicopatológicas en niños y adolescentes. El cuestionario de fortalezas y dificultades (SDQ) evalúa las fortalezas y debilidades de los niños. El Continuous Performance Test (CPT) es un instrumento establecido clínica y científicamente para detectar la atención selectiva, la vigilancia y el comportamiento impulsivo con suficiente fiabilidad y validez. El desarrollo motor se evalúa utilizando la batería de evaluación del movimiento para niños, segunda edición (M-ABC 2), que permite una evaluación confiable y eficiente en el tiempo de los déficits de coordinación motora.
2. Desarrollo estructural del cerebro: la etapa del desarrollo estructural del cerebro se cuantificará en función de una secuencia estándar volumétrica de T1-MRI utilizando marcadores como la girificación y el grosor cortical, así como el BrainAge Score, que fue desarrollado por el grupo de investigación de los investigadores. Los investigadores esperan que la MP prenatal tenga un efecto significativo sobre la edad del cerebro, ya que los GC aceleran la diferenciación y maduración de los tejidos a expensas del crecimiento de los tejidos.
3. Sensibilidad al estrés y función autonómica: la sensibilidad al estrés individual, incluida la función del HPAA y el sistema nervioso autónomo, se examina mediante la prueba de estrés social de Trier (TSST). Esta es una herramienta establecida y de uso común para que los niños generen una respuesta de estrés psicofisiológica reproducible utilizando una situación de examen simulada. Comprende un período de descanso de 10 minutos y un período de tareas que consta de períodos de narración de cuentos y aritmética mental de cinco minutos, que se completa frente a un "comité de examen". Se toman muestras de saliva para medir los niveles de cortisol y alfa-amilasa antes y durante la prueba de esfuerzo para determinar la actividad simpática y HPAA en reposo y durante la activación. Además, se realizan electrocardiografías (ECG) continuas y derivaciones de EEG. La actividad autonómica también se determina mediante el análisis HRV del ECG derivado basado en estándares HRV establecidos, así como en enfoques innovadores basados ​​en información no lineal desarrollados en el departamento. La actividad autonómica reflejada en HRV es un marcador sensible de alteraciones en la trayectoria del desarrollo neurológico. La activación neurofisiológica se mide utilizando técnicas de análisis de EEG espectral de potencia y no lineal.
4. Mecanismo: los investigadores determinarán la sensibilidad del receptor GC y los cambios epigenéticos del promotor NR3C1 y el locus H19/IGF2.

Impacto esperado: Los resultados de este estudio mejorarán la capacidad de los médicos para realizar una evaluación de riesgo-beneficio basada en evidencia con respecto a la continuación de un DMT durante el embarazo considerando su seguridad en condiciones del 'mundo real' en relación con el potencial a largo plazo. riesgos a largo plazo de una terapia de recaída aguda con MP para la salud del feto en la edad adulta.

Los investigadores esperan que los resultados proporcionen un argumento adicional (1) para continuar con la profilaxis de recaída inmunomoduladora, p. con interferones durante el embarazo, especialmente a la luz de su seguridad relativa recientemente reconocida para el niño, o (2) elegir un DMT de acción prolongada como la cladribina que brinda protección duradera contra las recaídas durante el embarazo.