Effekter av multippel sklerose tilbakefallsterapi på avkom nevrokognitiv utvikling og atferd (MS-Children)

Introduksjon: Multippel sklerose (MS) rammer 1 av 1000 mennesker i industrialiserte land, hovedsakelig kvinner i fertil alder. For å forhindre MS-tilbakefall får de fleste pasienter sykdomsmodifiserende terapier (DMT). De fleste DMT-er - med unntak av interferoner og glatirameracetat - er imidlertid ikke godkjent under graviditet. Følgelig seponeres DMT regelmessig under graviditet med påfølgende økt risiko for tilbakefall. Dermed er tilbakefall under graviditet et vanlig fenomen. Den gjennomsnittlige tilbakefallsraten per år hos gravide MS-pasienter som ikke tar DMT i løpet av 1. og 2. trimester er nesten identisk med pre-partum-perioden, hvoretter den avtar betydelig i 3. trimester. Det tyske nevrologiske foreningen anslår at omtrent 25 % av alle gravide kvinner med MS vil få tilbakefall i løpet av svangerskapet(e).

Det er generelt anbefalt av europeiske og amerikanske retningslinjer å behandle MS-tilbakefall under graviditet med syntetisk glukokortikoid (GC) metylprednisolon (MP), som antas å være ufarlig for ufødte. Men uavhengig av de utvilsomt positive effektene av GC for MS-relapsbehandling, er det betydelig tvil om syntetisk GC har så lite bivirkninger for barnet som MS-retningslinjene legger til grunn. Fosteret utvikler seg i nærvær av svært lave GC-nivåer fordi det ikke er i stand til å produsere kortisol før slutten av svangerskapet og omtrent 90 % av mors kortisol blir inaktivert av placentaenzymet 11ß-HSD2. I motsetning til mors kortisol er syntetiske GC ikke substrat for placentaenzymet 11ß-HSD2 og passerer dermed placenta uten å bli inaktivert. En gang i fosterets sirkulasjon, forstyrrer GC utviklingen av fosterets sentralnervesystem (CNS). Effekten av syntetiske GC på fosterutvikling og helse og sykdom senere i livet, så vel som mekanismene som medierer disse effektene er best karakterisert for betametasoneksponering for å indusere fosterets lungemodning hos babyer som truer for tidlig fødsel, da denne behandlingen brukes i nesten 10 % av alle graviditeter. I ulike studier er overdreven eksponering for syntetiske GC assosiert med redusert fødselsvekt, endret føtal hjerneutvikling, f.eks. ved direkte effekt på nevro- og gliogenese via anti-proliferative effekter på nevrale stam-/stamceller, og vedvarende funksjonelle endringer av stressaksen med dens to armer, hypothalamus-hypofyse-binyreaksen (HPAA) og det autonome nervesystemet (ANS). Suprafysiologiske GC-konsentrasjoner antas også å tilbakestille settpunktet for negativ tilbakemeldingsregulering av fosterets HPAA, noe som resulterer i en økning av HPAA-aktivitet senere i livet. Økt HPAA-aktivitet har vært assosiert med økt stressfølsomhet og en rekke atferdsendringer og nevropsykiatriske lidelser inkludert angst, depressiv-lignende lidelser og oppmerksomhetsunderskudd hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD). Forholdet mellom negative miljøpåvirkninger i kritiske perioder av fosterlivet, som eksponering for overflødig GC, og avkoms helse senere i livet er grunnlaget for "Fetal Programmering"-hypotesen.

En forgjengerstudie av etterforskernes arbeidsgruppe testet hypotesen om at føtal betametasonbehandling svekker strukturell og funksjonell hjerneutvikling samt stressfølsomhet som fører til forstyrrelser i generell nevrokognitiv ytelse og atferd senere i livet. Det er verdt å merke seg at dosen av betametason (2 x 12 mg, 24 timers mellomrom) var omtrent 300 ganger lavere enn dosen som ble brukt til å behandle MS-tilbakefall (1000 mg over 3-5 dager). Som et viktig studieresultat la etterforskerne merke til skadelige effekter av prenatal betametasoneksponering på generell kognitiv evne i en alder av 8-9 år. Intelligenskvotient (IQ)-skåre hos barn som ble prenatalt eksponert for betametason var i gjennomsnitt 10,5 poeng lavere enn hos kontroller, med en stor effektstørrelse på d = 0,68. Selv om IQ-skårene for betametasoneksponerte barn fortsatt var innenfor det forventede populasjonsområdet, antar etterforskerne at denne forskjellen er klinisk relevant og hindrer deltakernes fremtidige livssuksess. I tillegg viste barn eksponert for betametason en betydelig økning i ADHD-relaterte symptomer på den internasjonale klassifiseringen av sykdommer (ICD)-10-baserte vurderingsskala, Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 og DSM-5 for Kinder und Jugendliche -III, med en middels effektstørrelse på d = 0,51. Elektroencefalografisk (EEG) analyse viste at BM-eksponerte barn hadde en høyere spektral kantfrekvens i hvile og under stress, noe som tyder på en redusert total nevroelektrisk avslapningskapasitet. Hjertefrekvensvariabilitet (HRV)-analyse avslørte en tilbakestilling av ANS hos betametasoneksponerte barn.

Mål: Hovedmålet med denne studien er å undersøke den generelle kognitive evnen som en markør for hjerneutvikling hos barn av MS-pasienter som fikk MP for å behandle et MS-tilbakefall under svangerskapet. De sekundære målene er å bestemme effekten av MP administrert under graviditet på avkoms strukturelle og funksjonelle hjerneutvikling og nevropsykiatrisk og atferdsmessig ytelse. Stresssensitivitet og epigenetiske endringer av GC-reseptorfunksjon vil bli målt for å bestemme underliggende mekanismer.

Studien er basert på følgende hypoteser:

Fostereksponering for MP under tilbakefallsbehandling hos gravide MS-pasienter fører til

• forstyrrelser i strukturell og funksjonell hjerneutvikling på grunn av modningspotensialet til MP som induserer asymmetrier i den komplekse sekvensen av modning av cerebrale funksjonelle systemer med livslange endringer i hjernefunksjon,
• permanente endringer i HPAA-sensitivitet og autonom funksjon som er assosiert med nevropsykiatriske og atferdsforstyrrelser senere i livet, og
• endringer i GC-reseptorfunksjon og metylering av GC-reseptorgenet (NR3C1) og H19/IGF2-lokuset som de underliggende mekanismene som forbinder MP-eksponering under graviditet og avkoms kognitive og atferdsmessige funksjoner senere i livet.

Metoder: Etterforskerne vil gjennomføre en multisenter, observasjons-, tverrsnittsstudie på barn og ungdom i alderen 8 til 18 år. Studiedesignet er retrospektivt på grunn av etiske hensyn om å holde tilbake standard tilbakefallsbehandling og den lange studievarigheten på minst 10 år. Etter rekruttering vil alle deltakere gjennomgå de samme eksamensprosedyrene i ett studiebesøk bestående av to dager. Ved å utvide studiebesøket til to dager sikrer etterforskerne stressfrie undersøkelser. Generelt skjer dag 1 og dag 2 av studiebesøkene i direkte rekkefølge. Men ved planleggingsproblemer eller hvis barna og foreldrene bor i nærheten og ikke ønsker å overnatte, kan det gå noen dager i mellom.

Undersøkelsesrekkefølgen ble valgt på en slik måte at blodprøvetaking og nevropsykologiske undersøkelser induserer minst mulig stress for deltakerne.

1. Funksjonell hjerneutvikling: Etterforskerne vil bruke state-of-the-art nevrokognitive, atferdsmessige og mentale helsetiltak for å bestemme stadiet for funksjonell hjerneutvikling: Generell kognitiv evne (primært endepunkt) bestemmes ved å bruke tyske alderstilpassede versjoner av Reynolds Intellectual Assessment Scales and Screening (RIAS) intelligenstest. Atferd måles ved hjelp av tre eksterne vurderingsspørreskjemaer som rutinemessig brukes i klinikker og i det vitenskapelige miljøet. Den tyske vurderingsskalaen Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) er basert på ICD-10-kriteriene for ADHD og vurderer uoppmerksomhet, hyperaktivitet og impulsivitet. Barneatferdssjekklisten (CBCL), en etablert diagnostisk screeningprosedyre, måler psykopatologiske abnormiteter hos barn og ungdom. Styrker og vanskeligheter spørreskjemaet (SDQ) vurderer barns styrker og svakheter. Continuous Performance Test (CPT) er et klinisk og vitenskapelig etablert instrument for å oppdage selektiv oppmerksomhet, årvåkenhet og impulsiv atferd med tilstrekkelig pålitelighet og validitet. Motorisk utvikling vurderes ved hjelp av Movement Assessment Battery for Children - Second Edition (M-ABC 2), som tillater en pålitelig og tidseffektiv vurdering av motoriske koordinative underskudd.
2. Strukturell hjerneutvikling: Stadiet av strukturell hjerneutvikling vil kvantifiseres basert på en volumetrisk T1-MRI standardsekvens ved bruk av markører som gyrifisering og kortikal tykkelse samt BrainAge Score, som ble utviklet av etterforskernes forskningsgruppe. Etterforskerne forventer at prenatal MP har en betydelig effekt på hjernealderen siden GC-er akselererer vevsdifferensiering og modning på bekostning av vevsvekst.
3. Stresssensitivitet og autonom funksjon: Den individuelle stresssensitiviteten inkludert funksjonen til HPAA og det autonome nervesystemet undersøkes ved hjelp av Trier Social Stress Test (TSST). Dette er et etablert og ofte brukt verktøy for barn for å generere en reproduserbar psykofysiologisk stressrespons ved hjelp av en simulert undersøkelsessituasjon. Den består av en 10 minutters hvileperiode og en oppgaveperiode bestående av fem minutters historiefortelling og hoderegning, som gjennomføres foran en "eksamenkomité". Spyttprøver for måling av kortisolnivåer og alfa-amylase tas før og under stresstesten for å bestemme HPAA og sympatisk aktivitet i hvile og under aktivering. I tillegg utføres kontinuerlig elektrokardiografi (EKG) og EEG-ledninger. Den autonome aktiviteten bestemmes også ved hjelp av HRV-analyse fra det utledede EKG basert på etablerte HRV-standarder samt på innovative ikke-lineære informasjonsbaserte tilnærminger utviklet ved avdelingen. Autonom aktivitet reflektert i HRV er en sensitiv markør for forstyrrelser i nevroutviklingsbanen. Nevrofysiologisk aktivering måles ved bruk av kraftspektrale og ikke-lineære EEG-analyseteknikker.
4. Mekanisme: Etterforskerne vil bestemme GC-reseptorsensitivitet og epigenetiske endringer av NR3C1-promotoren og H19/IGF2-lokuset.

Forventet effekt: Resultatene av denne studien vil forbedre klinikernes evne til å foreta en evidensbasert nytte-risiko-vurdering angående fortsettelsen av en DMT under graviditet under hensyntagen til dens sikkerhet under 'virkelige' forhold i forhold til potensiell langvarig sikt risiko for en akutt tilbakefallsterapi med MP for helsen til det ufødte barnet senere i livet.

Etterforskerne forventer at resultatene vil gi et tilleggsargument (1) for å fortsette immunmodulerende tilbakefallsprofylakse, f.eks. med interferoner under graviditet, spesielt i lys av deres nylig anerkjente relative sikkerhet for barnet, eller (2) å velge en langtidsvirkende DMT som kladribin som gir varig beskyttelse mot tilbakefall under graviditet.