多発性硬化症再発治療が子孫の神経認知発達と行動に及ぼす影響 (MS-Children)

はじめに: 多発性硬化症 (MS) は先進国で 1,000 人に 1 人が罹患しており、主に出産適齢期の女性が罹患しています。 MSの再発を防ぐために、ほとんどの患者は疾患修飾療法（DMT）を受けています。 ただし、インターフェロンと酢酸グラチラマーを除いて、ほとんどの DMT は妊娠中の使用は承認されていません。 その結果、妊娠中は DMT が定期的に中止され、その後の再発リスクが高まります。 したがって、妊娠中の再発は一般的な現象です。 第 1 トリメスターと第 2 トリメスターに DMT を服用しなかった妊娠中の MS 患者の年間平均再発率は、分娩前とほぼ同じであり、その後、第 3 トリメスターには大幅に減少します。 ドイツ神経学会は、MS を患っているすべての妊婦の約 25% が妊娠期間中に再発を経験すると推定しています。

欧州および米国のガイドラインでは、妊娠中の MS 再発を、胎児に無害であると考えられている合成グルココルチコイド (GC) メチルプレドニゾロン (MP) で治療することが一般に推奨されています。 しかし、MS 再発治療に対する GC の確かな効果にかかわらず、合成 GC が MS ガイドラインが想定しているほど小児に対する副作用が低いかどうかについては、かなりの疑問があります。 胎児は妊娠の終わりまでコルチゾールを産生できず、母体コルチゾールの約 90% が胎盤酵素 11β-HSD2 によって不活化されるため、非常に低い GC レベルの存在下で発育します。 母親のコルチゾールとは対照的に、合成 GC は胎盤酵素 11β-HSD2 の基質ではないため、不活化されずに胎盤を通過します。 GC が胎児の循環に入ると、胎児の中枢神経系 (CNS) の発達を妨げます。 合成 GC が胎児の発育、その後の健康と病気に及ぼす影響、ならびにこれらの影響を媒介するメカニズムは、早産の脅威となる乳児の胎児肺の成熟を誘発するベタメタゾン曝露が最もよく特徴付けられており、この治療法は全体のほぼ 10% で使用されているためです。妊娠。 さまざまな研究では、合成 GC への過剰な曝露は、出生体重の減少、神経幹/前駆細胞に対する抗増殖効果を介した神経およびグリア新生への直接的な影響による胎児の脳発達の変化、およびストレス軸の持続的な機能変化と関連しています。その 2 つの腕、視床下部-下垂体-副腎軸 (HPAA) と自律神経系 (ANS) です。 超生理学的 GC 濃度は、胎児 HPAA の負のフィードバック制御の設定値をリセットし、その後の人生での HPAA 活性の増加をもたらすとも考えられています。 HPAA 活性の増加は、ストレス感受性の増加、多くの行動変化、不安、うつ病様障害、注意欠陥多動性障害 (ADHD) などの精神神経障害と関連しています。 過剰な GC への曝露など、胎児期の重要な時期における環境への悪影響と、その後の子供の健康との関係は、「胎児プログラミング」仮説の基礎となっています。

研究者らの作業グループの先行研究では、胎児ベタメタゾン治療が脳の構造的および機能的発達、ならびにストレス感受性を阻害し、その後の人生における全体的な神経認知能力および行動の障害につながるという仮説を検証した。 ベタメタゾンの用量（2×12mg、24時間間隔）が、MS再発の治療に使用される用量（3～5日間で1000mg）よりも約300倍低かったことは注目に値する。 主要な研究結果として、研究者らは、出生前ベタメタゾン曝露が8～9歳の一般的な認知能力に及ぼす悪影響に気づいた。 出生前にベタメタゾンに曝露された小児の知能指数 (IQ) スコアは、対照より平均 10.5 ポイント低く、d = 0.68 という大きな効果サイズでした。 ベタメタゾンに曝露された小児のIQスコアは依然として集団の予想範囲内にあったにもかかわらず、研究者らは、この差は臨床的に関連しており、参加者の将来の人生の成功を妨げると想定している。 さらに、ベタメタゾンに曝露された子供たちは、国際疾病分類 (ICD)-10 に基づく評価スケールである精神疾患診断システム ICD-10 および DSM-5 の幼稚園とユーゲントリッヒの DSM-5 で、ADHD 関連症状の大幅な増加を示しました。 -III、中程度の効果サイズ d = 0.51。 脳波（EEG）分析の結果、BMに曝露された小児は安静時およびストレス時にスペクトルエッジ周波数が高く、全体的な神経電気弛緩能力が低下していることが示唆された。 心拍数変動 (HRV) 分析により、ベタメタゾンに曝露された小児では ANS がリセットされていることが明らかになりました。

目的: この研究の主な目的は、妊娠中に MS 再発を治療するために MP を受けた MS 患者の子供の脳発達のマーカーとして一般的な認知能力を調べることです。 第 2 の目標は、妊娠中に投与された MP が子孫の脳の構造的および機能的発達、神経精神医学的および行動的パフォーマンスに及ぼす影響を判断することです。 ストレス感受性と GC 受容体機能のエピジェネティックな変化を測定して、根底にあるメカニズムを決定します。

この研究は次の仮説に基づいています。

妊娠中のMS患者の再発治療中に胎児がMPに曝露されると、

• 生涯にわたる脳機能の変化に伴う脳機能システムの成熟の複雑な順序における非対称性を誘発するMPの成熟能による脳の構造的および機能的発達の障害、
• HPAA感受性と自律神経機能の永続的な変化は、後年における精神神経障害および行動障害に関連します。
• GC受容体機能の変化、GC受容体遺伝子（NR3C1）およびH19/IGF2遺伝子座のメチル化は、妊娠中のMP発現とその後の子孫の認知機能および行動機能を結びつける基礎的なメカニズムとして研究されています。

方法: 研究者らは、8歳から18歳までの小児および青少年を対象に、多施設共同観察による横断的研究を実施します。 標準的な再発治療の差し控えという倫理的配慮と、少なくとも10年間という長い研究期間のため、研究デザインは遡及的となっている。 募集後、すべての参加者は 2 日間からなる 1 回の研究訪問で同じ検査手順を受けます。 研究訪問を 2 日間延長することで、研究者はストレスのない検査を保証します。 一般に、治験訪問の 1 日目と 2 日目は連続して行われます。 ただし、スケジュールに問題がある場合、またはお子様とその保護者が近くに住んでいて宿泊を希望しない場合は、間に数日がかかる場合があります。

検査の順序は、採血と神経心理学的検査が参加者にできるだけストレスを与えないように選択されました。

1. 脳の機能的発達: 研究者は、脳の機能的発達の段階を決定するために、最先端の神経認知、行動、精神的健康の尺度を適用します: 一般的な認知能力 (主要評価項目) は、ドイツの年齢に適したバージョンのレイノルズ知的指標を使用して決定されます。評価尺度およびスクリーニング (RIAS) 知能テスト。 行動は、診療所や科学界で日常的に使用されている 3 つの外部評価アンケートを使用して測定されます。 ドイツの評価スケール Fremdbeurpeilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) は、ADHD の ICD-10 基準に基づいており、不注意、多動性、衝動性を評価します。 確立された診断スクリーニング手順である児童行動チェックリスト (CBCL) は、児童および青少年の精神病理学的異常を測定します。 長所と困難に関するアンケート (SDQ) は、子どもたちの長所と短所を評価します。 継続的パフォーマンス テスト (CPT) は、選択的注意、警戒心、衝動的な行動を十分な信頼性と有効性で検出するための臨床的および科学的に確立された手段です。 運動能力の発達は、運動調整能力の欠陥を信頼性が高く、時間効率よく評価できる小児用運動評価バッテリー - 第 2 版 (M-ABC 2) を使用して評価されます。
2. 構造的脳の発達：脳の構造的発達の段階は、脳回化や皮質の厚さなどのマーカーと、研究者の研究グループが開発した脳年齢スコアを使用した体積測定T1-MRI標準シーケンスに基づいて定量化されます。 研究者らは、GCは組織の成長を犠牲にして組織の分化と成熟を促進するため、出生前のMPが脳年齢に重大な影響を与えると予想している。
3. ストレス感受性と自律神経機能：HPAA と自律神経系の機能を含む個人のストレス感受性は、Trier Social Stress Test (TSST) を使用して検査されます。 これは、子供たちが模擬試験状況を使用して再現可能な精神生理学的ストレス反応を生成するために確立され、一般的に使用されているツールです。 これは 10 分間の休憩時間と、5 分間の読み聞かせと暗算の時間からなる課題時間で構成され、「試験委員」の前で完了します。 コルチゾールおよびα-アミラーゼのレベルを測定するための唾液サンプルは、HPAAおよび安静時および活性化中の交感神経活動を測定するためにストレステストの前および最中に採取されます。 さらに、継続的な心電図検査 (ECG) と EEG 誘導が実行されます。 自律神経活動は、確立された HRV 標準および当部門で開発された革新的な非線形情報ベースのアプローチに基づいて導出された ECG からの HRV 分析を使用して決定されます。 HRV に反映される自律神経活動は、神経発達軌道の障害を示す高感度のマーカーです。 神経生理学的活性化は、パワースペクトルおよび非線形EEG解析技術を使用して測定されます。
4. メカニズム: 研究者らは、GC 受容体の感受性と、NR3C1 プロモーターおよび H19/IGF2 遺伝子座のエピジェネティックな変化を決定します。

期待される効果：この研究の結果は、潜在的な長期にわたるリスクに関連して「現実の」条件下での安全性を考慮した上で、妊娠中のDMTの継続に関して証拠に基づいた利益とリスクの評価を行う臨床医の能力を向上させるでしょう。後の人生における胎児の健康に対する MP による急性再発療法の長期リスク。

研究者らは、この結果が、免疫調節による再発予防を継続するための追加の議論(1)を提供することを期待している。特に最近認められた子供に対する比較的安全性を考慮して、妊娠中にインターフェロンを使用するか、または (2) 妊娠中の再発を永続的に保護するクラドリビンなどの長時間作用型 DMT を選択します。