Effecten van een multiple sclerose-terugvaltherapie op de neurocognitieve ontwikkeling en het gedrag van nakomelingen (MS-Children)

Inleiding: Multiple sclerose (MS) treft 1 op de 1.000 mensen in geïndustrialiseerde landen, voornamelijk vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Om terugvallen van MS te voorkomen, krijgen de meeste patiënten ziektemodificerende therapieën (DMT's). De meeste DMT's - met uitzondering van interferonen en glatirameeracetaat - zijn echter niet goedgekeurd tijdens de zwangerschap. Bijgevolg worden DMT's tijdens de zwangerschap regelmatig stopgezet met een verhoogd risico op terugvallen. Recidieven tijdens de zwangerschap zijn dus een veel voorkomend verschijnsel. Het gemiddelde terugvalpercentage per jaar bij zwangere MS-patiënten die geen DMT's gebruiken tijdens het 1e en 2e trimester is bijna identiek aan de periode vóór de bevalling, waarna het significant afneemt tijdens het 3e trimester. De Duitse Vereniging voor Neurologie schat dat ongeveer 25% van alle zwangere vrouwen met MS tijdens hun zwangerschap(pen) een terugval zullen krijgen.

Het wordt over het algemeen aanbevolen door Europese en Amerikaanse richtlijnen om MS-recidieven tijdens de zwangerschap te behandelen met het synthetische glucocorticoïde (GC) methylprednisolon (MP), waarvan wordt aangenomen dat het onschadelijk is voor het ongeboren kind. Ongeacht de ongetwijfeld positieve effecten van GC's voor de behandeling van MS-terugval, bestaat er grote twijfel of synthetische GC's zo weinig bijwerkingen hebben voor het kind als MS-richtlijnen veronderstellen. De foetus ontwikkelt zich in aanwezigheid van zeer lage GC-niveaus omdat het tot het einde van de zwangerschap geen cortisol kan produceren en ongeveer 90% van het maternale cortisol wordt geïnactiveerd door het placenta-enzym 11ß-HSD2. In tegenstelling tot maternale cortisol zijn synthetische GC's geen substraat voor het placenta-enzym 11ß-HSD2 en passeren ze dus de placenta zonder te worden geïnactiveerd. Eenmaal in de foetale bloedsomloop interfereren GC's met de ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel (CZS) van de foetus. De effecten van synthetische GC's op de ontwikkeling en gezondheid en ziekte van de foetus op latere leeftijd, evenals de mechanismen die deze effecten mediëren, kunnen het best worden gekarakteriseerd voor betamethasonblootstelling om foetale longrijping te induceren bij baby's die vroegtijdige bevalling dreigen, aangezien deze behandeling wordt gebruikt in bijna 10% van alle zwangerschappen. In verschillende onderzoeken wordt overmatige blootstelling aan synthetische GC's in verband gebracht met een verminderd geboortegewicht, veranderde foetale hersenontwikkeling, bijvoorbeeld door direct effect op neuro- en gliogenese via antiproliferatieve effecten op neurale stamcellen/voorlopercellen, en aanhoudende functionele veranderingen van de stress-as met zijn twee armen, de hypothalamus-hypofyse-bijnieras (HPAA) en het autonome zenuwstelsel (ANS). Suprafysiologische GC-concentraties zouden ook het instelpunt van de negatieve feedbackregulatie van de foetale HPAA resetten, wat resulteert in een toename van HPAA-activiteit op latere leeftijd. Verhoogde HPAA-activiteit is in verband gebracht met verhoogde stressgevoeligheid en een aantal gedragsveranderingen en neuropsychiatrische stoornissen, waaronder angst, depressieve stoornissen en aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit (ADHD). De relatie tussen ongunstige omgevingsinvloeden tijdens kritieke perioden van het foetale leven, zoals blootstelling aan overtollige GC, en de gezondheid van het nageslacht op latere leeftijd, vormt de basis van de 'foetale programmering'-hypothese.

Een eerdere studie van de werkgroep van de onderzoekers testte de hypothese dat foetale betamethasonbehandeling de structurele en functionele hersenontwikkeling schaadt, evenals de stressgevoeligheid, wat leidt tot stoornissen in de algehele neurocognitieve prestaties en gedrag op latere leeftijd. Het is opmerkelijk dat de dosering van betamethason (2 x 12 mg, 24 uur uit elkaar) ongeveer 300 keer lager was dan de dosering die werd gebruikt om MS-recidieven te behandelen (1000 mg gedurende 3-5 dagen). Als belangrijk studieresultaat merkten de onderzoekers nadelige effecten op van prenatale blootstelling aan betamethason op het algemene cognitieve vermogen op de leeftijd van 8 - 9 jaar. Intelligentiequotiënt (IQ)-scores bij kinderen die prenataal werden blootgesteld aan betamethason waren gemiddeld 10,5 punten lager dan bij controles, met een grote effectgrootte van d = 0,68. Hoewel de IQ-scores van aan betamethason blootgestelde kinderen nog steeds binnen het verwachte populatiebereik lagen, nemen de onderzoekers aan dat dit verschil klinisch relevant is en het toekomstige succes van de deelnemers in het leven belemmert. Bovendien vertoonden kinderen die werden blootgesteld aan betamethason een significante toename van ADHD-gerelateerde symptomen op de op de International Classification of Diseases (ICD)-10 gebaseerde beoordelingsschaal, het Diagnostik-System für psychologische Störungen nach ICD-10 en DSM-5 für Kinder und Jugendliche. -III, met een gemiddelde effectgrootte van d = 0,51. Elektro-encefalografische (EEG) analyse toonde aan dat aan BM blootgestelde kinderen een hogere spectrale randfrequentie hadden in rust en tijdens stress, wat duidt op een verminderde algehele neuro-elektrische relaxatiecapaciteit. Analyse van de hartslagvariabiliteit (HRV) onthulde een reset van de AZS bij kinderen die aan betamethason waren blootgesteld.

Doelstellingen: Het primaire doel van deze studie is het onderzoeken van het algemene cognitieve vermogen als een marker van hersenontwikkeling van kinderen van MS-patiënten die MP kregen om een ​​MS-terugval tijdens de zwangerschap te behandelen. De secundaire doelen zijn het bepalen van de effecten van MP toegediend tijdens de zwangerschap op de structurele en functionele hersenontwikkeling van het nageslacht en neuropsychiatrische en gedragsprestaties. Stressgevoeligheid en epigenetische veranderingen van de GC-receptorfunctie zullen worden gemeten om onderliggende mechanismen te bepalen.

Het onderzoek is gebaseerd op de volgende hypothesen:

Foetale blootstelling aan MP tijdens terugvalbehandeling bij zwangere MS-patiënten leidt tot

• verstoringen in structurele en functionele hersenontwikkeling als gevolg van het rijpingspotentieel van MP dat asymmetrieën veroorzaakt in de complexe volgorde van rijping van cerebrale functionele systemen met levenslange veranderingen in hersenfunctie,
• permanente veranderingen in HPAA-gevoeligheid en autonome functie die geassocieerd zijn met neuropsychiatrische en gedragsstoornissen op latere leeftijd, en
• veranderingen in de GC-receptorfunctie en methylering van het GC-receptorgen (NR3C1) en de H19/IGF2-locus als de onderliggende mechanismen die de blootstelling van MP tijdens de zwangerschap en het cognitief en gedragsmatig functioneren van het nageslacht op latere leeftijd met elkaar verbinden.

Methoden: De onderzoekers zullen een multicenter, observationeel, cross-sectioneel onderzoek uitvoeren bij kinderen en adolescenten van 8 tot 18 jaar. De onderzoeksopzet is retrospectief vanwege ethische overwegingen van het achterhouden van de standaard terugvalbehandeling en de lange onderzoeksduur van ten minste 10 jaar. Na werving ondergaan alle deelnemers dezelfde examenprocedures in één studiebezoek van twee dagen. Door het studiebezoek te verlengen tot twee dagen zorgen de onderzoekers voor stressvrije onderzoeken. In het algemeen vinden dag 1 en dag 2 van de studiebezoeken direct na elkaar plaats. Echter, bij planningsproblemen of als de kinderen en hun ouders dichtbij wonen en niet willen overnachten, kan er een paar dagen tussen zitten.

De volgorde van de onderzoeken is zo gekozen dat bloedafname en neuropsychologisch onderzoek de deelnemers zo min mogelijk belasten.

1. Functionele hersenontwikkeling: de onderzoekers zullen state-of-the-art neurocognitieve, gedrags- en mentale gezondheidsmaatregelen toepassen om het stadium van functionele hersenontwikkeling te bepalen: algemeen cognitief vermogen (primair eindpunt) wordt bepaald met behulp van Duitse, voor de leeftijd geschikte versies van de Reynolds Intellectual Assessment Scales and Screening (RIAS) intelligentietest. Gedrag wordt gemeten met behulp van drie externe beoordelingsvragenlijsten die routinematig worden gebruikt in klinieken en de wetenschappelijke gemeenschap. De Duitse beoordelingsschaal Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) is gebaseerd op de ICD-10-criteria voor ADHD en beoordeelt onoplettendheid, hyperactiviteit en impulsiviteit. De checklist voor kindergedrag (CBCL), een gevestigde diagnostische screeningprocedure, meet psychopathologische afwijkingen bij kinderen en adolescenten. De vragenlijst voor sterke en zwakke punten (SDQ) beoordeelt de sterke en zwakke punten van kinderen. De Continuous Performance Test (CPT) is een klinisch en wetenschappelijk vastgesteld instrument om selectieve aandacht, waakzaamheid en impulsief gedrag met voldoende betrouwbaarheid en validiteit te detecteren. Motorische ontwikkeling wordt beoordeeld met behulp van de Movement Assessment Battery for Children - Second Edition (M-ABC 2), die een betrouwbare en tijdbesparende beoordeling van motorische coördinatiestoornissen mogelijk maakt.
2. Structurele hersenontwikkeling: Het stadium van structurele hersenontwikkeling zal worden gekwantificeerd op basis van een volumetrische T1-MRI-standaardsequentie met behulp van markers zoals gyrificatie en corticale dikte, evenals de BrainAge Score, die is ontwikkeld door de onderzoeksgroep van de onderzoekers. De onderzoekers verwachten dat prenatale MP een significant effect heeft op de hersenleeftijd, aangezien GC's weefseldifferentiatie en rijping versnellen ten koste van weefselgroei.
3. Stressgevoeligheid en autonome functie: De individuele stressgevoeligheid inclusief de functie van de HPAA en het autonome zenuwstelsel wordt onderzocht met behulp van de Trier Social Stress Test (TSST). Dit is een gevestigde en veelgebruikte tool voor kinderen om een ​​reproduceerbare psychofysiologische stressrespons te genereren met behulp van een gesimuleerde onderzoekssituatie. Het omvat een rustperiode van 10 minuten en een taakperiode bestaande uit vijf minuten verhalen vertellen en hoofdrekenen, die wordt voltooid voor een "examencommissie". Speekselmonsters voor het meten van cortisolspiegels en alfa-amylase worden voor en tijdens de stresstest genomen om HPAA en sympathische activiteit in rust en tijdens activering te bepalen. Daarnaast worden continue elektrocardiografie (ECG) en EEG-leads uitgevoerd. De autonome activiteit wordt ook bepaald met behulp van HRV-analyse van het afgeleide ECG op basis van gevestigde HRV-standaarden en op innovatieve niet-lineaire op informatie gebaseerde benaderingen die op de afdeling zijn ontwikkeld. Autonome activiteit weerspiegeld in HRV is een gevoelige marker van verstoringen in het neurologische ontwikkelingstraject. Neurofysiologische activering wordt gemeten met behulp van spectrale vermogens en niet-lineaire EEG-analysetechnieken.
4. Mechanisme: De onderzoekers zullen de GC-receptorgevoeligheid en epigenetische veranderingen van de NR3C1-promoter en de H19/IGF2-locus bepalen.

Verwachte impact: De resultaten van deze studie zullen clinici beter in staat stellen om een ​​evidence-based baten-risicobeoordeling te maken met betrekking tot de voortzetting van een DMT tijdens de zwangerschap, rekening houdend met de veiligheid ervan onder 'echte wereld'-omstandigheden in relatie tot de mogelijke langdurige termijnrisico's van een acute terugvaltherapie met MP voor de gezondheid van het ongeboren kind op latere leeftijd.

De onderzoekers verwachten dat de resultaten een extra argument zullen opleveren (1) om immunomodulerende terugvalprofylaxe voort te zetten, b.v. met interferonen tijdens de zwangerschap, vooral in het licht van hun recent erkende relatieve veiligheid voor het kind, of (2) om een ​​langwerkende DMT te kiezen, zoals cladribine, dat langdurige bescherming biedt tegen terugvallen tijdens de zwangerschap.