A sclerosis multiplex relapszusterápiájának hatása az utódok neurokognitív fejlődésére és viselkedésére (MS-Children)

Bevezetés: A sclerosis multiplex (MS) 1000 emberből 1-et érint az iparosodott országokban, főként a fogamzóképes korú nőket. Az SM visszaesésének megelőzése érdekében a legtöbb beteg betegségmódosító terápiát (DMT) kap. A legtöbb DMT azonban – az interferonok és a glatiramer-acetát kivételével – nem engedélyezett terhesség alatt. Következésképpen a DMT-ket rendszeresen abbahagyják a terhesség alatt, ami a későbbiekben növeli a visszaesések kockázatát. Így a terhesség alatti visszaesések gyakori jelenségek. Az 1. és 2. trimeszterben DMT-t nem szedő terhes SM-betegek évi átlagos relapszusaránya közel azonos a szülés előtti időszakkal, amely után a 3. trimeszterben jelentősen csökken. A Német Neurológiai Társaság becslései szerint az SM-ben szenvedő terhes nők körülbelül 25%-a visszaesik a terhességi időszak(ok) során.

Az európai és az Egyesült Államok irányelvei általában azt javasolják, hogy a terhesség alatti SM-relapszusokat szintetikus glükokortikoid (GC) metilprednizolonnal (MP) kezeljék, amelyről úgy gondolják, hogy ártalmatlan a születendő gyermekre. Mindazonáltal, függetlenül a GC-k kétségtelenül pozitív hatásaitól az SM-relapszus kezelésében, jelentős kétség merül fel azzal kapcsolatban, hogy a szintetikus GC-k olyan csekély mellékhatásokat okoznak-e a gyermek számára, mint azt az MS-irányelvek feltételezik. A magzat nagyon alacsony GC-szint jelenlétében fejlődik, mivel a terhesség végéig nem képes kortizolt termelni, és az anyai kortizol körülbelül 90%-át a placenta 11ß-HSD2 enzime inaktiválja. Az anyai kortizollal ellentétben a szintetikus GC-k nem szubsztrátjai a placenta 11ß-HSD2 enzimjének, így inaktiválás nélkül átjutnak a placentán. A magzati keringésbe kerülve a GC-k megzavarják a magzati központi idegrendszer (CNS) fejlődését. A szintetikus GC-k hatása a magzati fejlődésre, egészségre és betegségekre a későbbi életkorban, valamint az e hatásokat közvetítő mechanizmusok a legjobban a betametazon expozícióval jellemezhetők, hogy a koraszülést veszélyeztető csecsemőknél előidézze a magzati tüdő érését, mivel ezt a kezelést az összes gyermek közel 10%-ánál alkalmazzák. terhességek. Különböző tanulmányok szerint a szintetikus GC-nek való túlzott expozíció csökkent születési súllyal, megváltozott magzati agyfejlődéssel jár együtt, például a neuro- és gliogenezisre gyakorolt ​​közvetlen hatással van az idegi ős-/progenitorsejtek antiproliferatív hatásai révén, valamint a stressztengely tartós funkcionális változásai. két karja, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengely (HPAA) és az autonóm idegrendszer (ANS). Úgy gondolják, hogy a szuprafiziológiás GC-koncentrációk visszaállítják a magzati HPAA negatív visszacsatolási szabályozásának alapértékét, ami a HPAA aktivitásának növekedését eredményezi a későbbi életkorban. A megnövekedett HPAA-aktivitás fokozott stressz-érzékenységgel és számos viselkedésbeli változással és neuropszichiátriai rendellenességgel jár együtt, beleértve a szorongást, a depresszióhoz hasonló rendellenességeket és a figyelemhiányos hiperaktivitási rendellenességet (ADHD). A magzati élet kritikus időszakaiban fellépő káros környezeti hatások, például a túlzott GC-nek való kitettség és az utódok egészsége közötti kapcsolat a későbbi életkorban a „Fetális programozás” hipotézis alapja.

A kutatók munkacsoportjának korábbi tanulmánya azt a hipotézist tesztelte, hogy a magzati betametazon-kezelés rontja a strukturális és funkcionális agyfejlődést, valamint a stresszérzékenységet, ami az általános neurokognitív teljesítmény és viselkedés zavarokhoz vezet a későbbi életkorban. Figyelemre méltó, hogy a betametazon adagja (2 x 12 mg, 24 órás időközönként) körülbelül 300-szor alacsonyabb volt, mint az SM-relapszusok kezelésére alkalmazott adag (1000 mg 3-5 napon keresztül). A vizsgálat egyik fő eredményeként a kutatók észrevették a prenatális betametazon expozíció káros hatásait az általános kognitív képességekre 8-9 éves korban. Az intelligenciahányados (IQ)-pontszám azoknál a gyermekeknél, akik prenatálisan betametazonnak voltak kitéve, átlagosan 10,5 ponttal alacsonyabbak voltak, mint a kontrolloknál, a nagy hatásméret d = 0,68. Annak ellenére, hogy a betametazonnak kitett gyermekek IQ-pontszámai még mindig a várt populációs tartományon belül voltak, a kutatók azt feltételezik, hogy ez a különbség klinikailag releváns, és akadályozza a résztvevők jövőbeli sikerességét. Ezenkívül a betametazonnak kitett gyermekeknél az ADHD-vel kapcsolatos tünetek szignifikáns növekedését mutatták a Betegségek Nemzetközi Osztályozása (ICD)-10 alapú minősítési skálán, a Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 és DSM-5 für Kinder und Jugendliche szerint. -III, közepes hatásmérettel d = 0,51. Az elektroencefalográfiás (EEG) analízis kimutatta, hogy a BM-nek kitett gyermekeknél magasabb spektrális élfrekvencia volt nyugalomban és stressz alatt, ami csökkent általános neuroelektromos relaxációs kapacitásra utal. A szívfrekvencia-variabilitás (HRV) elemzése az ANS visszaállítását mutatta ki a betametazonnak kitett gyermekeknél.

Célkitűzések: A tanulmány elsődleges célja az általános kognitív képesség vizsgálata az agy fejlődésének markereként olyan SM-betegek gyermekeinél, akik terhesség alatti SM-relapszus kezelésére MP-t kaptak. A másodlagos cél a terhesség alatt alkalmazott MP hatásainak meghatározása az utódok strukturális és funkcionális agyfejlődésére, valamint a neuropszichiátriai és viselkedési teljesítményre. A stresszérzékenységet és a GC receptor funkció epigenetikai változásait mérjük, hogy meghatározzuk a mögöttes mechanizmusokat.

A tanulmány a következő hipotéziseken alapul:

A magzati MP expozíció a relapszuskezelés során terhes SM betegeknél a

• az agy strukturális és funkcionális fejlődésének zavarai az MP érési potenciálja miatt, amely aszimmetriákat indukál az agyi funkcionális rendszerek érésének összetett sorrendjében, az agyműködés élethosszig tartó változásával,
• a HPAA-érzékenység és az autonóm funkció állandó változásai, amelyek neuropszichiátriai és viselkedési zavarokhoz kapcsolódnak a későbbi életkorban, és
• A GC receptor működésének megváltozása, valamint a GC receptor gén (NR3C1) és a H19/IGF2 lókusz metilációja, mint a terhesség alatti MP expozíciót és az utódok kognitív és viselkedési működését a későbbi életkorban összekapcsoló mechanizmusok.

Módszerek: A kutatók többközpontú, megfigyeléses, keresztmetszeti vizsgálatot végeznek 8 és 18 év közötti gyermekek és serdülők körében. A vizsgálati terv retrospektív a standard relapszuskezelés visszatartásának etikai megfontolásai és a hosszú, legalább 10 éves vizsgálati időtartam miatt. A toborzást követően minden résztvevő ugyanazon a vizsgaeljáráson esik át egy kétnapos tanulmányút során. A tanulmányút két napra való kiterjesztésével a vizsgálók stresszmentes vizsgálatot biztosítanak. Általában a tanulmányutak 1. és 2. napja közvetlenül egymás után történik. Ha azonban időbeosztási problémák merülnek fel, vagy ha a gyerekek és szüleik a közelben laknak, és nem akarnak éjszakázni, előfordulhat, hogy néhány nap eltelt a kettő között.

A vizsgálatok sorrendjét úgy választottuk meg, hogy a vérvétel és a neuropszichológiai vizsgálatok a lehető legkevesebb stresszt okozzák a résztvevőknek.

1. Funkcionális agyfejlődés: A kutatók a legkorszerűbb neurokognitív, viselkedési és mentális egészségügyi méréseket alkalmazzák a funkcionális agyfejlődés szakaszának meghatározására: Az általános kognitív képességet (elsődleges végpont) a Reynolds Intellectual német életkornak megfelelő verziói segítségével határozzák meg. Assessment Scales and Screening (RIAS) intelligencia teszt. A viselkedést három külső értékelő kérdőív segítségével mérik, amelyeket rutinszerűen használnak a klinikákon és a tudományos közösségben. A Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) német besorolási skála az ADHD ICD-10 kritériumain alapul, és a figyelmetlenséget, a hiperaktivitást és az impulzivitást értékeli. A gyermek viselkedési ellenőrzőlista (CBCL), egy bevált diagnosztikai szűrési eljárás, méri a pszichopatológiai rendellenességeket gyermekeknél és serdülőknél. Az erősségek és nehézségek kérdőíve (SDQ) felméri a gyerekek erősségeit és gyengeségeit. A Continuous Performance Test (CPT) egy klinikailag és tudományosan megalapozott eszköz a szelektív figyelem, éberség és impulzív viselkedés megfelelő megbízhatósággal és érvényességgel történő kimutatására. A mozgásfejlődést a Movement Assessment Battery for Children - Second Edition (M-ABC 2) segítségével értékelik, amely lehetővé teszi a motoros koordinációs hiányosságok megbízható és időhatékony értékelését.
2. Strukturális agyfejlődés: A strukturális agyfejlődés stádiumát egy volumetrikus T1-MRI standard szekvencia alapján fogják számszerűsíteni, olyan markerek felhasználásával, mint a körözés és a kéregvastagság, valamint a BrainAge Score, amelyet a kutatók kutatócsoportja fejlesztett ki. A kutatók arra számítanak, hogy a prenatális MP jelentős hatással van az agy életkorára, mivel a GC-k felgyorsítják a szövetek differenciálódását és érését a szövetnövekedés rovására.
3. Stresszérzékenység és autonóm funkció: Az egyéni stresszérzékenységet, beleértve a HPAA és az autonóm idegrendszer működését, a Trier Social Stress Test (TSST) segítségével vizsgáljuk. Ez egy bevált és gyakran használt eszköz a gyerekek számára, hogy szimulált vizsgálati szituáció segítségével reprodukálható pszichofiziológiai stresszválaszt generáljanak. Ez egy 10 perces pihenőből és egy ötperces mesemondásból és fejszámolásból álló feladatszakból áll, amelyet "vizsgabizottság" előtt töltenek le. A kortizolszint és az alfa-amiláz mérésére nyálmintákat vesznek a stresszteszt előtt és alatt, hogy meghatározzák a HPAA-t és a szimpatikus aktivitást nyugalomban és aktiválás közben. Ezenkívül folyamatos elektrokardiográfiát (EKG) és EEG-elvezetést végeznek. Az autonóm aktivitást a levezetett EKG-ból HRV analízissel is meghatározzák a kialakult HRV szabványok, valamint az osztályon kifejlesztett innovatív nemlineáris információ alapú megközelítések alapján. A HRV-ben tükröződő autonóm aktivitás az idegrendszeri fejlődési pálya zavarainak érzékeny markere. A neurofiziológiai aktiváció mérése teljesítményspektrális és nemlineáris EEG analízis technikákkal történik.
4. Mechanizmus: A kutatók meghatározzák a GC receptor érzékenységét és az NR3C1 promoter és a H19/IGF2 lókusz epigenetikai változásait.

Várt hatás: A tanulmány eredményei javítani fogják a klinikusok azon képességét, hogy bizonyítékokon alapuló előny-kockázat értékelést végezzenek a DMT terhesség alatti folytatásával kapcsolatban, figyelembe véve annak biztonságosságát a „valós világ” körülményei között, a lehetséges hosszú távú Az MP-vel végzett akut relapszus-terápia távú kockázatai a születendő gyermek egészségére a későbbi életkorban.

A kutatók arra számítanak, hogy az eredmények további érvként szolgálnak (1) az immunmoduláns relapszus-profilaxis folytatásához, pl. interferonokkal a terhesség alatt, különösen annak fényében, hogy a közelmúltban elismert relatív biztonságosságuk a gyermek számára, vagy (2) válasszon egy hosszú hatású DMT-t, például kladribint, amely tartós védelmet nyújt a terhesség alatti visszaesések ellen.