Wpływ Terapii Nawrotu Stwardnienia Rozsianego na Rozwój Neurokognitywny i Zachowanie Potomstwa (MS-Children)

Wprowadzenie: Stwardnienie rozsiane (SM) dotyka 1 na 1000 osób w krajach uprzemysłowionych, głównie kobiet w wieku rozrodczym. Aby zapobiec nawrotom SM, większość pacjentów otrzymuje terapie modyfikujące przebieg choroby (DMT). Jednak większość DMT – z wyjątkiem interferonów i octanu glatirameru – nie jest dopuszczona do stosowania w czasie ciąży. W związku z tym DMT są regularnie odstawiane w czasie ciąży, co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem nawrotów. Tak więc nawroty w czasie ciąży są zjawiskiem powszechnym. Średnia roczna stopa nawrotów u ciężarnych pacjentek z SM nieprzyjmujących DMT w 1. i 2. trymestrze jest prawie identyczna jak w okresie przedporodowym, po czym znacznie spada w 3. trymestrze. Niemieckie Towarzystwo Neurologiczne szacuje, że u około 25% wszystkich ciężarnych kobiet ze stwardnieniem rozsianym wystąpi nawrót choroby w okresie ciąży.

Wytyczne europejskie i amerykańskie ogólnie zalecają leczenie nawrotów stwardnienia rozsianego w czasie ciąży syntetycznym glukokortykoidem (GC) metyloprednizolonem (MP), który uważa się za nieszkodliwy dla nienarodzonego dziecka. Jednak niezależnie od niewątpliwie pozytywnego wpływu GKS na leczenie nawrotów SM, istnieją poważne wątpliwości, czy syntetyczne GKS mają tak mało skutków ubocznych u dziecka, jak zakładają wytyczne SM. Płód rozwija się w obecności bardzo niskiego poziomu GC, ponieważ nie jest w stanie wytwarzać kortyzolu do końca ciąży, a około 90% matczynego kortyzolu jest dezaktywowane przez enzym łożyskowy 11ß-HSD2. W przeciwieństwie do matczynego kortyzolu, syntetyczne GKS nie są substratem dla enzymu łożyskowego 11ß-HSD2, a zatem przechodzą przez łożysko bez inaktywacji. Gdy znajdą się w krążeniu płodowym, GKS zakłócają rozwój ośrodkowego układu nerwowego płodu (OUN). Wpływ syntetycznych glikokortykosteroidów na rozwój i zdrowie płodu oraz choroby w późniejszym życiu, jak również mechanizmy pośredniczące w tych efektach najlepiej scharakteryzowano w odniesieniu do narażenia na betametazon w celu wywołania dojrzewania płuc płodu u dzieci zagrażających przedwczesnemu porodowi, ponieważ leczenie to jest stosowane u prawie 10% wszystkich ciąże. W różnych badaniach nadmierna ekspozycja na syntetyczne GKS jest związana ze zmniejszoną masą urodzeniową, zmienionym rozwojem mózgu płodu, np. jego dwa ramiona, oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPAA) i autonomiczny układ nerwowy (ANS). Uważa się również, że ponadfizjologiczne stężenia GC resetują punkt nastawy regulacji ujemnego sprzężenia zwrotnego płodowego HPAA, co skutkuje wzrostem aktywności HPAA w późniejszym życiu. Zwiększona aktywność HPAA jest związana ze zwiększoną wrażliwością na stres i szeregiem zmian w zachowaniu i zaburzeniami neuropsychiatrycznymi, w tym lękiem, zaburzeniami podobnymi do depresji i zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD). Zależność między niekorzystnymi wpływami środowiska w krytycznych okresach życia płodu, takimi jak narażenie na nadmiar GC, a zdrowiem potomstwa w późniejszym życiu jest podstawą hipotezy „programowania płodu”.

W poprzednim badaniu grupy roboczej badaczy przetestowano hipotezę, że leczenie betametazonem płodu upośledza strukturalny i funkcjonalny rozwój mózgu, a także wrażliwość na stres, prowadząc do zaburzeń ogólnych funkcji neurokognitywnych i zachowania w późniejszym życiu. Warto zauważyć, że dawka betametazonu (2 x 12 mg, w odstępie 24 godzin) była około 300-krotnie niższa niż dawka stosowana w leczeniu nawrotów SM (1000 mg przez 3-5 dni). Jako główny wynik badania badacze zauważyli szkodliwy wpływ prenatalnej ekspozycji na betametazon na ogólne zdolności poznawcze w wieku 8-9 lat. Wyniki ilorazu inteligencji (IQ) u dzieci, które były prenatalnie narażone na działanie betametazonu, były średnio o 10,5 punktu niższe niż w grupie kontrolnej, przy dużej wielkości efektu d = 0,68. Mimo że wyniki IQ dzieci narażonych na działanie betametazonu nadal mieściły się w oczekiwanym zakresie populacyjnym, badacze zakładają, że ta różnica jest istotna klinicznie i utrudnia przyszłe sukcesy życiowe uczestników. Ponadto dzieci narażone na działanie betametazonu wykazywały znaczny wzrost objawów związanych z ADHD w skali oceny opartej na Międzynarodowej Klasyfikacji Chorób (ICD)-10, Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 und DSM-5 für Kinder und Jugendliche -III, ze średnią wielkością efektu d = 0,51. Analiza elektroencefalograficzna (EEG) wykazała, że ​​dzieci narażone na BM miały wyższą częstotliwość brzegową widma w spoczynku i podczas stresu, co sugeruje zmniejszoną ogólną zdolność relaksacji neuroelektrycznej. Analiza zmienności rytmu serca (HRV) wykazała zresetowanie AUN u dzieci narażonych na działanie betametazonu.

Cele: Podstawowym celem tego badania jest zbadanie ogólnej zdolności poznawczej jako markera rozwoju mózgu dzieci chorych na SM, które otrzymały MP w leczeniu nawrotu SM podczas ciąży. Celem drugorzędnym jest określenie wpływu MP podawanej podczas ciąży na strukturalny i funkcjonalny rozwój mózgu potomstwa oraz sprawność neuropsychiatryczną i behawioralną. Wrażliwość na stres i zmiany epigenetyczne funkcji receptora GC zostaną zmierzone w celu określenia podstawowych mechanizmów.

Badanie opiera się na następujących hipotezach:

Ekspozycja płodu na MP podczas leczenia nawrotów u ciężarnych pacjentek ze stwardnieniem rozsianym prowadzi do

• zaburzenia rozwoju strukturalnego i funkcjonalnego mózgu spowodowane potencjałem dojrzewania MP, który indukuje asymetrie w złożonej sekwencji dojrzewania układów czynnościowych mózgu z trwającymi całe życie zmianami funkcji mózgu,
• trwałe zmiany w wrażliwości na HPAA i funkcji autonomicznej, które są związane z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi i behawioralnymi w późniejszym życiu oraz
• zmiany w funkcji receptora GC i metylacja genu receptora GC (NR3C1) i locus H19/IGF2 jako podstawowe mechanizmy łączące ekspozycję MP w czasie ciąży z funkcjonowaniem poznawczym i behawioralnym potomstwa w późniejszym życiu.

Metody: Badacze przeprowadzą wieloośrodkowe, obserwacyjne, przekrojowe badanie wśród dzieci i młodzieży w wieku od 8 do 18 lat. Projekt badania jest retrospektywny ze względu na względy etyczne dotyczące wstrzymania standardowego leczenia nawrotów i długiego czasu trwania badania wynoszącego co najmniej 10 lat. Po rekrutacji wszyscy uczestnicy zostaną poddani takim samym procedurom egzaminacyjnym podczas jednej wizyty studyjnej, która trwa dwa dni. Wydłużając wizytę studyjną do dwóch dni, badacze zapewniają bezstresowe badanie. Na ogół dzień 1 i dzień 2 wizyt studyjnych odbywają się bezpośrednio po sobie. Jednak w przypadku problemów z harmonogramem lub jeśli dzieci i ich rodzice mieszkają w pobliżu i nie chcą zostać na noc, może być kilka dni przerwy.

Kolejność badań dobrano tak, aby pobieranie krwi i badanie neuropsychologiczne jak najmniej stresowały uczestników.

1. Funkcjonalny rozwój mózgu: Badacze zastosują najnowocześniejsze środki neurokognitywne, behawioralne i psychiczne, aby określić etap funkcjonalnego rozwoju mózgu: Ogólna zdolność poznawcza (pierwszorzędowy punkt końcowy) jest określana za pomocą odpowiednich dla wieku niemieckich wersji kwestionariusza intelektualnego Reynoldsa Skale oceny i testy przesiewowe (RIAS) test inteligencji. Zachowanie jest mierzone za pomocą trzech zewnętrznych kwestionariuszy oceny, które są rutynowo stosowane w klinikach i środowisku naukowym. Niemiecka skala ocen Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) opiera się na kryteriach ICD-10 dla ADHD i ocenia nieuwagę, nadpobudliwość i impulsywność. Lista kontrolna zachowania dziecka (CBCL), ustalona diagnostyczna procedura przesiewowa, mierzy nieprawidłowości psychopatologiczne u dzieci i młodzieży. Kwestionariusz mocnych stron i trudności (SDQ) ocenia mocne i słabe strony dzieci. Ciągły test wydajności (CPT) jest klinicznie i naukowo uznanym narzędziem do wykrywania selektywnej uwagi, czujności i zachowań impulsywnych z wystarczającą wiarygodnością i trafnością. Rozwój motoryczny oceniany jest za pomocą Baterii Oceny Ruchu dla Dzieci – Wydanie drugie (M-ABC 2), która pozwala na wiarygodną i szybką ocenę deficytów motoryczno-koordynacyjnych.
2. Strukturalny rozwój mózgu: Etap strukturalnego rozwoju mózgu zostanie określony ilościowo na podstawie wolumetrycznej standardowej sekwencji T1-MRI przy użyciu markerów, takich jak gyryfikacja i grubość warstwy korowej, a także BrainAge Score, który został opracowany przez grupę badawczą badaczy. Badacze spodziewają się, że prenatalna MP ma znaczący wpływ na wiek mózgu, ponieważ GC przyspieszają różnicowanie i dojrzewanie tkanek kosztem wzrostu tkanki.
3. Wrażliwość na stres i funkcje autonomiczne: Indywidualna wrażliwość na stres, w tym funkcja HPAA i autonomicznego układu nerwowego, jest badana za pomocą Trier Social Stress Test (TSST). Jest to ustalone i powszechnie stosowane narzędzie dla dzieci do generowania powtarzalnej psychofizjologicznej reakcji na stres przy użyciu symulowanej sytuacji badawczej. Składa się z 10-minutowej przerwy na odpoczynek i części zadaniowej, składającej się z pięciominutowych opowiadań i arytmetyki w pamięci, która odbywa się przed „komisją egzaminacyjną”. Próbki śliny do pomiaru poziomu kortyzolu i alfa-amylazy są pobierane przed i podczas testu wysiłkowego w celu określenia HPAA i aktywności współczulnej w spoczynku i podczas aktywacji. Dodatkowo wykonuje się ciągłą elektrokardiografię (EKG) oraz odprowadzenia EEG. Aktywność autonomiczną określa się również za pomocą analizy HRV z wyprowadzonego EKG w oparciu o ustalone standardy HRV, a także innowacyjne nieliniowe podejścia oparte na informacjach opracowane na oddziale. Aktywność autonomiczna odzwierciedlona w HRV jest czułym markerem zaburzeń trajektorii neurorozwojowej. Aktywację neurofizjologiczną mierzy się za pomocą technik widma mocy i nieliniowej analizy EEG.
4. Mechanizm: Badacze określą wrażliwość receptora GC oraz zmiany epigenetyczne promotora NR3C1 i locus H19/IGF2.

Oczekiwany wpływ: Wyniki tego badania poprawią zdolność klinicystów do dokonywania opartej na dowodach oceny stosunku korzyści do ryzyka dotyczącej kontynuacji DMT w czasie ciąży, biorąc pod uwagę jego bezpieczeństwo w rzeczywistych warunkach w odniesieniu do potencjalnego długotrwałego długoterminowe ryzyko ostrego nawrotu terapii MP dla zdrowia nienarodzonego dziecka w późniejszym życiu.

Badacze spodziewają się, że wyniki dostarczą dodatkowego argumentu (1) za kontynuacją immunomodulacyjnej profilaktyki nawrotów, m.in. z interferonami w czasie ciąży, zwłaszcza w świetle ich niedawno uznanego względnego bezpieczeństwa dla dziecka, lub (2) wybrać długo działający DMT, taki jak kladrybina, który zapewnia trwałą ochronę przed nawrotami w czasie ciąży.