다발성 경화증 재발 치료가 자손의 신경인지 발달 및 행동에 미치는 영향 (MS-Children)

소개: 다발성 경화증(MS)은 산업화된 국가에서 1,000명 중 1명, 주로 가임기 여성에게 영향을 미칩니다. MS 재발을 방지하기 위해 대부분의 환자는 질병 수정 요법(DMT)을 받습니다. 그러나 인터페론과 글라티라머 아세테이트를 제외한 대부분의 DMT는 임신 중에 승인되지 않았습니다. 결과적으로 DMT는 임신 중에 정기적으로 중단되며 이후 재발 위험이 증가합니다. 따라서 임신 중 재발은 흔한 현상입니다. 임신 1기 및 2기 동안 DMT를 복용하지 않는 임신한 다발성 경화증 환자의 연간 평균 재발률은 출산 전 기간과 거의 동일하며 이후 3기 동안 크게 감소합니다. 독일 신경학회는 MS가 있는 모든 임산부의 약 25%가 임신 기간 동안 재발을 겪을 것으로 추정합니다.

태아에게 무해한 것으로 생각되는 합성 글루코코르티코이드(GC) 메틸프레드니솔론(MP)으로 임신 중 MS 재발을 치료하기 위해 유럽 및 미국 지침에서 일반적으로 권장됩니다. 그러나 의심할 여지 없이 MS 재발 치료에 대한 GC의 긍정적인 효과에도 불구하고 합성 GC가 MS 가이드라인에서 가정하는 것처럼 어린이에게 부작용이 적은지에 대해서는 상당한 의문이 있습니다. 태아는 임신이 끝날 때까지 코티솔을 생성할 수 없고 모체 코티솔의 약 90%가 태반 효소 11ß-HSD2에 의해 비활성화되기 때문에 매우 낮은 GC 수준에서 발달합니다. 모체 코르티솔과 달리 합성 GC는 태반 효소 11ß-HSD2의 기질이 아니므로 비활성화되지 않고 태반을 통과합니다. 일단 태아 순환계에 들어가면 GC는 태아 중추신경계(CNS)의 발달을 방해합니다. 태아 발달과 건강 및 노년기의 질병에 대한 합성 GCs의 효과와 이러한 효과를 매개하는 메커니즘은 조산을 위협하는 아기의 태아 폐 성숙을 유도하기 위한 베타메타손 노출에 대해 가장 잘 특징지어집니다. 임신. 다양한 연구에서 합성 GC에 대한 과도한 노출은 출생 시 체중 감소, 변형된 태아 두뇌 발달(예: 신경 줄기/전구 세포에 대한 항증식 효과를 통한 신경 및 신경교세포 생성에 대한 직접적인 영향, 스트레스 축의 기능적 변화 지속)과 관련이 있습니다. 두 개의 팔, 시상 하부-뇌하수체-부신 축(HPAA) 및 자율 신경계(ANS). Supraphysiological GC 농도는 또한 태아 HPAA의 부정적인 피드백 조절의 설정점을 재설정하여 나중에 HPAA 활동을 증가시키는 것으로 생각됩니다. 증가된 HPAA 활동은 증가된 스트레스 민감성 및 다수의 행동 변화 및 불안, 우울 유사 장애 및 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)를 포함한 신경 정신 장애와 관련이 있습니다. 과도한 GC에 대한 노출과 같은 태아 생명의 결정적 시기에 불리한 환경적 영향과 이후의 자손 건강 사이의 관계는 '태아 프로그래밍' 가설의 기초입니다.

연구자 작업 그룹의 이전 연구에서는 태아 베타메타손 치료가 구조적 및 기능적 뇌 발달뿐만 아니라 스트레스 민감도를 손상시켜 노년의 전반적인 신경인지 성능 및 행동을 교란시킨다는 가설을 테스트했습니다. 베타메타손(2 x 12mg, 24시간 간격)의 용량이 MS 재발을 치료하는 데 사용되는 용량(3-5일에 걸쳐 1000mg)보다 약 300배 낮았다는 점은 주목할 만합니다. 주요 연구 결과로 연구자들은 태아기 베타메타손 노출이 8~9세의 일반적인 인지 능력에 해로운 영향을 미친다는 사실을 발견했습니다. 태아기에 베타메타손에 노출된 어린이의 지능 지수(IQ) 점수는 d = 0.68의 큰 효과 크기로 대조군보다 평균 10.5점 낮았습니다. 베타메타손에 노출된 어린이의 IQ 점수가 여전히 예상 인구 범위 내에 있었음에도 불구하고 조사관은 이 차이가 임상적으로 관련이 있으며 참가자의 미래 삶의 성공을 방해한다고 가정합니다. 또한, 베타메타손에 노출된 어린이는 ICD(International Classification of Diseases)-10 기반 평가 척도인 Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 und DSM-5 für Kinder und Jugendliche에서 ADHD 관련 증상이 크게 증가한 것으로 나타났습니다. -III, 중간 효과 크기 d = 0.51. 뇌파(EEG) 분석 결과, BM에 노출된 어린이는 휴식 시와 스트레스 동안 스펙트럼 에지 주파수가 더 높아 전반적인 신경전기 이완 능력이 감소했음을 시사했습니다. 심박 변이도(HRV) 분석에서 베타메타손에 노출된 어린이의 ANS 재설정이 밝혀졌습니다.

목적: 이 연구의 주요 목표는 임신 중에 MS 재발을 치료하기 위해 MP를 받은 MS 환자의 자녀의 뇌 발달 지표로서 일반 인지 능력을 조사하는 것입니다. 2차 목표는 임신 중에 투여된 MP가 자손의 구조적 및 기능적 뇌 발달과 신경정신과 및 행동 수행에 미치는 영향을 결정하는 것입니다. GC 수용체 기능의 스트레스 민감도 및 후생유전학적 변화를 측정하여 기본 메커니즘을 결정합니다.

이 연구는 다음과 같은 가설을 기반으로 합니다.

임신한 MS 환자의 재발 치료 중 MP에 대한 태아 노출은

• 뇌 기능의 평생 변화와 함께 대뇌 기능 시스템의 복잡한 성숙 순서에서 비대칭을 유발하는 MP의 성숙 가능성으로 인한 구조적 및 기능적 뇌 발달 장애,
• 노년의 신경 정신병 및 행동 장애와 관련된 HPAA 민감도 및 자율 기능의 영구적인 변화,
• GC 수용체 기능의 변화와 GC 수용체 유전자(NR3C1) 및 H19/IGF2 유전자좌의 메틸화는 임신 중 MP 박람회와 노년의 자손 인지 및 행동 기능을 연결하는 기본 메커니즘입니다.

방법: 조사관은 8세에서 18세 사이의 어린이와 청소년을 대상으로 다기관, 관찰, 단면 연구를 수행합니다. 연구 설계는 표준 재발 치료 및 최소 10년의 긴 연구 기간을 보류하는 윤리적 고려로 인해 후향적입니다. 모집 후 모든 참가자는 2일로 구성된 1회의 연구 방문에서 동일한 시험 절차를 거치게 됩니다. 연구 방문을 이틀로 연장함으로써 연구자들은 스트레스 없는 검사를 보장합니다. 일반적으로 연구 방문 1일차와 2일차는 연속적으로 진행됩니다. 그러나 일정상의 문제가 있거나 자녀와 부모가 가까이 살고 있어 숙박을 원하지 않는 경우 그 사이에 며칠이 걸릴 수 있습니다.

검사 순서는 혈액 채취 및 신경심리학적 검사가 참가자에게 가능한 한 적은 스트레스를 유발하는 방식으로 선택되었습니다.

1. 기능적 두뇌 발달: 조사관은 기능적 두뇌 발달 단계를 결정하기 위해 최첨단 신경인지, 행동 및 정신 건강 측정을 적용할 예정입니다. 일반적인 인지 능력(일차 종료점)은 Reynolds Intellectual의 독일 연령에 적합한 버전을 사용하여 결정됩니다. RIAS(Assessment Scales and Screening) 지능 테스트. 행동은 임상 및 과학계에서 일상적으로 사용되는 세 가지 외부 평가 설문지를 사용하여 측정됩니다. 독일 평가 척도 FBB-ADHS(Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen)는 ADHD에 대한 ICD-10 기준을 기반으로 하며 부주의, 과잉 행동 및 충동성을 평가합니다. 확립된 진단 스크리닝 절차인 아동 행동 체크리스트(CBCL)는 아동 및 청소년의 정신병리학적 이상을 측정합니다. 강점과 어려움 설문지(SDQ)는 아동의 강점과 약점을 평가합니다. CPT(Continuous Performance Test)는 충분한 신뢰성과 타당성을 가지고 선택적 주의, 경계 및 충동적 행동을 감지하기 위해 임상적으로 과학적으로 확립된 도구입니다. 운동 발달은 아동을 위한 움직임 평가 배터리 - 제2판(M-ABC 2)을 사용하여 평가되며, 이를 통해 운동 협응 결손을 안정적이고 시간 효율적으로 평가할 수 있습니다.
2. 구조적 뇌 발달: 구조적 뇌 발달 단계는 연구자 연구 그룹에서 개발한 BrainAge 점수뿐만 아니라 자이리피케이션 및 피질 두께와 같은 마커를 사용하는 체적 T1-MRI 표준 시퀀스를 기반으로 정량화됩니다. 조사관은 GC가 조직 성장을 희생시키면서 조직 분화 및 성숙을 가속화하기 때문에 출생 전 MP가 뇌 연령에 상당한 영향을 미칠 것으로 예상합니다.
3. 스트레스 민감도 및 자율신경 기능: HPAA 및 자율신경계의 기능을 포함한 개인별 스트레스 민감도를 TSST(Trier Social Stress Test)를 이용하여 검사합니다. 이것은 시뮬레이션된 검사 상황을 사용하여 재현 가능한 정신생리학적 스트레스 반응을 생성하기 위해 어린이를 위한 확립되고 일반적으로 사용되는 도구입니다. 10분의 휴식 시간과 5분의 스토리텔링 및 암산 시간으로 구성된 작업 시간으로 구성되며 "심사 위원회" 앞에서 완료됩니다. 코르티솔 수치 및 알파-아밀라아제 측정을 위한 타액 샘플은 스트레스 테스트 전과 도중에 채취하여 HPAA 및 휴식 시 및 활성화 동안의 교감신경 활동을 결정합니다. 또한 지속적인 심전도(ECG) 및 EEG 리드가 수행됩니다. 자율 활동은 또한 부서에서 개발된 혁신적인 비선형 정보 기반 접근 방식뿐만 아니라 확립된 HRV 표준을 기반으로 파생된 ECG의 HRV 분석을 사용하여 결정됩니다. HRV에 반영된 자율 활동은 신경 발달 궤적의 교란에 대한 민감한 마커입니다. 신경생리학적 활성화는 전력 스펙트럼 및 비선형 EEG 분석 기술을 사용하여 측정됩니다.
4. 메커니즘: 조사관은 NR3C1 프로모터 및 H19/IGF2 유전자좌의 GC 수용체 민감도 및 후생유전학적 변화를 결정할 것입니다.

기대 효과: 이 연구의 결과는 임상의가 잠재적 장기 부작용과 관련하여 '실제' 조건에서 안전성을 고려하여 임신 중 DMT 지속에 대한 증거 기반 유익성-위해성 평가를 수행하는 능력을 향상시킬 것입니다. 노년에 태어나지 않은 아이의 건강을 위해 MP를 사용한 급성 재발 치료의 용어 위험.

조사관은 결과가 면역 조절 재발 예방을 계속하기 위한 추가 주장(1)을 제공할 것으로 기대합니다. 임신 중 인터페론과 함께 사용하거나 (2) 임신 중 재발로부터 지속적인 보호를 제공하는 클라드리빈과 같은 지속성 DMT를 선택합니다.