多发性硬化症复发治疗对后代神经认知发育和行为的影响 (MS-Children)

简介：多发性硬化症 (MS) 影响工业化国家千分之一的人口，主要是育龄妇女。 为了防止 MS 复发，大多数患者接受疾病改善疗法 (DMT)。 然而，大多数 DMT（干扰素和醋酸格拉替雷除外）在怀孕期间未获批准。 因此，DMTs 在怀孕期间经常停用，随后复发的风险增加。 因此，怀孕期间复发是一种普遍现象。 在第一和第二个三个月期间未服用 DMT 的怀孕 MS 患者的每年平均复发率几乎与产前相同，之后在第三个三个月显着下降。 德国神经病学学会估计，大约 25% 的 MS 孕妇会在怀孕期间复发。

欧洲和美国的指南通常建议使用合成糖皮质激素 (GC) 甲基强的松龙 (MP) 治疗妊娠期 MS 复发，这种药物被认为对未出生的婴儿无害。 然而，尽管 GC 对 MS 复发治疗无疑具有积极作用，但对于合成 GC 是否像 MS 指南假设的那样对儿童的副作用低，存在相当大的疑问。 胎儿在​​ GC 水平非常低的情况下发育，因为它在妊娠结束前无法产生皮质醇，并且大约 90% 的母体皮质醇被胎盘酶 11ß-HSD2 灭活。 与母体皮质醇相比，合成 GC 不是胎盘酶 11ß-HSD2 的底物，因此可以在不失活的情况下通过胎盘。 一旦进入胎儿循环，GCs 就会干扰胎儿中枢神经系统 (CNS) 的发育。 合成 GC 对胎儿发育、健康和晚年疾病的影响以及介导这些影响的机制的最佳特征是暴露于倍他米松以诱导威胁早产的婴儿的胎儿肺成熟，因为这种治疗用于近 10% 的婴儿怀孕。 在各种研究中，过度接触合成 GCs 与出生体重减轻、胎儿大脑发育改变有关，例如，通过对神经干/祖细胞的抗增殖作用直接影响神经和胶质细胞生成，以及应力轴的持续功能变化它的两个臂，下丘脑-垂体-肾上腺轴 (HPAA) 和自主神经系统 (ANS)。 超生理 GC 浓度也被认为可以重置胎儿 HPAA 负反馈调节的设定点，从而导致以后生命中 HPAA 活性的增加。 HPAA 活性的增加与应激敏感性的增加以及许多行为改变和神经精神疾病有关，包括焦虑、抑郁样疾病和注意力缺陷多动障碍 (ADHD)。 胎儿生命关键时期的不利环境影响（例如暴露于过量 GC）与晚年后代健康之间的关系是“胎儿编程”假说的基础。

研究人员工作组的前一项研究检验了胎儿倍他米松治疗损害大脑结构和功能发育以及压力敏感性导致晚年整体神经认知表现和行为紊乱的假设。 值得注意的是，倍他米松的剂量（2 x 12mg，间隔 24 小时）比用于治疗 MS 复发的剂量（3-5 天内 1000mg）低约 300 倍。 作为一项主要研究成果，研究人员注意到产前倍他米松暴露对 8 - 9 岁时的一般认知能力有不利影响。 产前暴露于倍他米松的儿童的智商 (IQ) 得分平均比对照组低 10.5 分，效应值 d = 0.68。 尽管暴露于倍他米松的儿童的智商分数仍在预期的人口范围内，但研究人员认为这种差异具有临床意义，并会阻碍参与者未来生活的成功。 此外，暴露于倍他米松的儿童在基于国际疾病分类 (ICD)-10 的评定量表、Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 和 DSM-5 für Kinder und Jugendliche 中表现出 ADHD 相关症状显着增加-III，中等效应大小 d = 0.51。 脑电图 (EEG) 分析表明，暴露于 BM 的儿童在休息和压力期间具有更高的频谱边缘频率，表明整体神经电弛豫能力降低。 心率变异性 (HRV) 分析显示倍他米松暴露儿童的 ANS 重置。

目标：本研究的主要目标是检查一般认知能力作为 MS 患者儿童大脑发育的标志，这些患者在怀孕期间接受 MP 治疗 MS 复发。 次要目标是确定怀孕期间服用 MP 对后代大脑结构和功能发育以及神经精神和行为表现的影响。 将测量 GC 受体功能的应激敏感性和表观遗传变化以确定潜在机制。

该研究基于以下假设：

怀孕 MS 患者在复发治疗期间胎儿暴露于 MP 会导致

• 由于 MP 的成熟潜能导致大脑功能系统成熟的复杂序列中的不对称以及大脑功能的终生变化，从而导致结构和功能性大脑发育紊乱，
• HPAA 敏感性和自主神经功能的永久性改变与以后生活中的神经精神和行为障碍有关，以及
• GC 受体功能的改变和 GC 受体基因 (NR3C1) 和 H19/IGF2 基因座的甲基化是将妊娠期间 MP 暴露与后代认知和行为功能联系起来的潜在机制。

方法：研究人员将在 8 至 18 岁的儿童和青少年中开展一项多中心、观察性、横断面研究。 出于对标准复发治疗的伦理考虑和至少 10 年的长期研究，研究设计是回顾性的。 招募后，所有参与者将在为期两天的一次研究访问中接受相同的考试程序。 通过将研究访问延长至两天，研究人员确保了无压力的检查。 一般来说，研究访问的第 1 天和第 2 天是连续进行的。 但是，如果时间安排有问题，或者如果孩子和他们的父母住在附近并且不想过夜，则中间可能会有几天的时间。

检查顺序的选择使得血液采样和神经心理学检查对参与者造成的压力尽可能小。

1. 大脑功能发育：研究人员将应用最先进的神经认知、行为和心理健康措施来确定大脑功能发育的阶段：一般认知能力（主要终点）是使用适合德国年龄的雷诺智力测验确定的评估量表和筛选 (RIAS) 智力测验。 使用临床和科学界常规使用的三个外部评估问卷来测量行为。 德国评分量表 Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdezit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) 基于 ADHD 的 ICD-10 标准，评估注意力不集中、多动和冲动。 儿童行为检查表 (CBCL) 是一种既定的诊断筛查程序，用于测量儿童和青少年的精神病理学异常。 优势和困难问卷 (SDQ) 评估儿童的优势和劣势。 连续性能测试 (CPT) 是一种临床和科学建立的工具，用于检测选择性注意、警惕性和冲动行为，具有足够的可靠性和有效性。 使用儿童运动评估电池 - 第二版 (M-ABC 2) 评估电机发育，它可以对电机协调缺陷进行可靠且省时的评估。
2. 结构性大脑发育：结构性大脑发育的阶段将根据体积 T1-MRI 标准序列进行量化，使用诸如脑回化和皮质厚度等标记以及由研究人员的研究小组开发的 BrainAge 评分。 研究人员预计产前 MP 对大脑年龄有显着影响，因为 GCs 以组织生长为代价加速组织分化和成熟。
3. 压力敏感性和自主神经功能：使用特里尔社会压力测试 (TSST) 检查个体压力敏感性，包括 HPAA 和自主神经系统的功能。 这是一种既定且常用的工具，可让儿童使用模拟考试情境产生可重现的心理生理压力反应。 它包括一个 10 分钟的休息时间和一个由 5 分钟的讲故事和心算时间组成的任务时间，这些时间是在“考试委员会”面前完成的。 在压力测试之前和期间采集用于测量皮质醇水平和α-淀粉酶的唾液样本，以确定休息时和激活期间的 HPAA 和交感神经活动。 此外，还会进行连续心电图 (ECG) 和脑电图导联。 还根据既定的 HRV 标准以及该部门开发的基于创新非线性信息的方法，使用派生心电图的 HRV 分析来确定自主活动。 HRV 中反映的自主神经活动是神经发育轨迹紊乱的敏感标志。 使用功率谱和非线性脑电图分析技术测量神经生理学激活。
4. 机制：研究人员将确定 NR3C1 启动子和 H19/IGF2 基因座的 GC 受体敏感性和表观遗传变化。

预期影响：这项研究的结果将提高临床医生的能力，以便在考虑到其在“真实世界”条件下与潜在长期相关的安全性的情况下，对妊娠期间继续使用 DMT 进行基于证据的利益风险评估。 MP 急性复发治疗对未出生婴儿日后健康的长期风险。

研究人员预计该结果将提供额外的论据 (1) 以继续免疫调节复发预防，例如在怀孕期间使用干扰素，特别是考虑到最近认识到它们对儿童的相对安全性，或 (2) 选择长效 DMT，如克拉屈滨，它可以在怀孕期间提供持久保护，防止复发。