Effets d'une thérapie de rechute de sclérose en plaques sur le développement neurocognitif et le comportement de la progéniture (MS-Children)

Introduction : La sclérose en plaques (SEP) touche 1 personne sur 1 000 dans les pays industrialisés, principalement des femmes en âge de procréer. Pour prévenir les rechutes de SEP, la plupart des patients reçoivent des traitements modificateurs de la maladie (DMT). Cependant, la plupart des DMT - à l'exception des interférons et de l'acétate de glatiramère - ne sont pas approuvés pendant la grossesse. Par conséquent, les DMT sont régulièrement interrompus pendant la grossesse avec un risque accru de rechutes par la suite. Ainsi, les rechutes pendant la grossesse sont un phénomène courant. Le taux de rechute moyen par an chez les patientes enceintes atteintes de SEP ne prenant pas de DMT au cours des 1er et 2e trimestres est presque identique à la période pré-partum, après quoi il diminue considérablement au cours du 3e trimestre. La Société allemande de neurologie estime qu'environ 25 % de toutes les femmes enceintes atteintes de SEP subiront une rechute au cours de leur période de grossesse.

Il est généralement recommandé par les directives européennes et américaines de traiter les rechutes de SEP pendant la grossesse avec le glucocorticoïde synthétique (GC) méthylprednisolone (MP), qui est considéré comme inoffensif pour l'enfant à naître. Cependant, quels que soient les effets incontestablement positifs des GC pour le traitement des rechutes de SEP, il existe un doute considérable quant à savoir si les GC synthétiques sont aussi faibles en effets secondaires pour l'enfant que le supposent les lignes directrices sur la SEP. Le fœtus se développe en présence de niveaux très bas de GC car il est incapable de produire du cortisol jusqu'à la fin de la grossesse et environ 90 % du cortisol maternel est inactivé par l'enzyme placentaire 11ß-HSD2. Contrairement au cortisol maternel, les GC synthétiques ne sont pas un substrat pour l'enzyme placentaire 11ß-HSD2 et traversent donc le placenta sans être inactivés. Une fois dans la circulation fœtale, les GC interfèrent avec le développement du système nerveux central fœtal (SNC). Les effets des GC synthétiques sur le développement, la santé et les maladies du fœtus plus tard dans la vie, ainsi que les mécanismes qui interviennent dans ces effets, sont mieux caractérisés pour l'exposition à la bétaméthasone pour induire la maturation pulmonaire fœtale chez les bébés menaçant un accouchement prématuré, car ce traitement est utilisé dans près de 10 % de tous les cas. grossesses. Dans diverses études, une exposition excessive aux GC synthétiques est associée à une réduction du poids à la naissance, à une altération du développement du cerveau fœtal, par exemple par un effet direct sur la neurogenèse et la gliogenèse via des effets antiprolifératifs sur les cellules souches/progénitrices neurales, et à des changements fonctionnels persistants de l'axe de stress avec ses deux bras, l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPAA) et le système nerveux autonome (ANS). On pense également que les concentrations supraphysiologiques de GC réinitialisent le point de consigne de la régulation par rétroaction négative de l'HPAA fœtal, ce qui entraîne une augmentation de l'activité de l'HPAA plus tard dans la vie. L'augmentation de l'activité HPAA a été associée à une sensibilité accrue au stress et à un certain nombre de changements de comportement et de troubles neuropsychiatriques, notamment l'anxiété, les troubles de type dépressif et le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH). La relation entre les influences environnementales néfastes pendant les périodes critiques de la vie fœtale, telles que l'exposition à un excès de GC, et la santé de la progéniture plus tard dans la vie est à la base de l'hypothèse de la « programmation fœtale ».

Une étude précédente du groupe de travail des chercheurs a testé l'hypothèse selon laquelle le traitement fœtal à la bétaméthasone altère le développement structurel et fonctionnel du cerveau ainsi que la sensibilité au stress, entraînant des perturbations des performances et du comportement neurocognitifs globaux plus tard dans la vie. Il convient de noter que la dose de bétaméthasone (2 x 12 mg, à 24 h d'intervalle) était environ 300 fois inférieure à la dose utilisée pour traiter les poussées de SEP (1 000 mg sur 3 à 5 jours). Comme résultat majeur de l'étude, les chercheurs ont remarqué des effets néfastes de l'exposition prénatale à la bétaméthasone sur la capacité cognitive générale à l'âge de 8 à 9 ans. Les scores de quotient intellectuel (QI) chez les enfants exposés avant la naissance à la bétaméthasone étaient en moyenne inférieurs de 10,5 points à ceux des témoins, avec une grande taille d'effet de d = 0,68. Même si les scores de QI des enfants exposés à la bétaméthasone étaient toujours dans la fourchette de population attendue, les chercheurs supposent que cette différence est cliniquement pertinente et entrave la réussite future de la vie des participants. De plus, les enfants exposés à la bétaméthasone ont montré une augmentation significative des symptômes liés au TDAH sur l'échelle d'évaluation basée sur la Classification internationale des maladies (CIM)-10, le Diagnostik-System für psychische Störungen nach ICD-10 und DSM-5 für Kinder und Jugendliche -III, avec une taille d'effet moyenne de d = 0,51. L'analyse électroencéphalographique (EEG) a montré que les enfants exposés au BM avaient une fréquence de bord spectral plus élevée au repos et pendant le stress, suggérant une capacité de relaxation neuroélectrique globale réduite. L'analyse de la variabilité de la fréquence cardiaque (HRV) a révélé une réinitialisation du SNA chez les enfants exposés à la bétaméthasone.

Objectifs : L'objectif principal de cette étude est d'examiner la capacité cognitive générale en tant que marqueur du développement cérébral des enfants de patients atteints de SEP qui ont reçu de la MP pour traiter une rechute de SEP pendant la grossesse. Les objectifs secondaires sont de déterminer les effets de la MP administrée pendant la grossesse sur le développement cérébral structurel et fonctionnel de la progéniture et sur les performances neuropsychiatriques et comportementales. La sensibilité au stress et les changements épigénétiques de la fonction des récepteurs GC seront mesurés pour déterminer les mécanismes sous-jacents.

L'étude est basée sur les hypothèses suivantes :

L'exposition fœtale aux MP pendant le traitement des rechutes chez les patientes enceintes atteintes de SEP entraîne

• des perturbations du développement structurel et fonctionnel du cerveau dues au potentiel de maturation des MP qui induit des asymétries dans la séquence complexe de la maturation des systèmes fonctionnels cérébraux avec des modifications du fonctionnement cérébral tout au long de la vie,
• des altérations permanentes de la sensibilité à l'HPAA et de la fonction autonome qui sont associées à des troubles neuropsychiatriques et comportementaux plus tard dans la vie, et
• altérations de la fonction du récepteur GC et méthylation du gène du récepteur GC (NR3C1) et du locus H19/IGF2 en tant que mécanismes sous-jacents liant l'exposition aux MP pendant la grossesse et le fonctionnement cognitif et comportemental de la progéniture plus tard dans la vie.

Méthodes : Les enquêteurs réaliseront une étude multicentrique, observationnelle et transversale chez des enfants et des adolescents âgés de 8 à 18 ans. La conception de l'étude est rétrospective en raison de considérations éthiques liées au refus du traitement standard des rechutes et à la longue durée de l'étude d'au moins 10 ans. Après le recrutement, tous les participants subiront les mêmes procédures d'examen lors d'une visite d'étude de deux jours. En prolongeant la visite d'étude à deux jours, les enquêteurs garantissent des examens sans stress. En général, le jour 1 et le jour 2 des visites d'étude se succèdent directement. Cependant, en cas de problème d'horaire ou si les enfants et leurs parents habitent à proximité et ne veulent pas passer la nuit, il peut y avoir quelques jours entre les deux.

La séquence des examens a été choisie de manière à ce que les prélèvements sanguins et les examens neuropsychologiques induisent le moins de stress possible pour les participants.

1. Développement fonctionnel du cerveau : les chercheurs appliqueront des mesures de santé neurocognitives, comportementales et mentales de pointe pour déterminer le stade de développement fonctionnel du cerveau : la capacité cognitive générale (critère principal) est déterminée à l'aide de versions allemandes adaptées à l'âge du Reynolds Intellectual Test d'intelligence des échelles d'évaluation et de dépistage (RIAS). Le comportement est mesuré à l'aide de trois questionnaires d'évaluation externes couramment utilisés dans les cliniques et la communauté scientifique. L'échelle d'évaluation allemande Fremdbeurteilungsbogen für Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörungen (FBB-ADHS) est basée sur les critères de la CIM-10 pour le TDAH et évalue l'inattention, l'hyperactivité et l'impulsivité. La liste de contrôle du comportement de l'enfant (CBCL), une procédure de dépistage diagnostique établie, mesure les anomalies psychopathologiques chez les enfants et les adolescents. Le questionnaire sur les forces et les difficultés (SDQ) évalue les forces et les faiblesses des enfants. Le test de performance continue (CPT) est un instrument cliniquement et scientifiquement établi pour détecter l'attention sélective, la vigilance et le comportement impulsif avec une fiabilité et une validité suffisantes. Le développement moteur est évalué à l'aide de la batterie d'évaluation du mouvement pour les enfants - deuxième édition (M-ABC 2), qui permet une évaluation fiable et rapide des déficits de coordination motrice.
2. Développement structurel du cerveau : le stade de développement structurel du cerveau sera quantifié sur la base d'une séquence standard volumétrique T1-IRM utilisant des marqueurs tels que la gyrification et l'épaisseur corticale ainsi que le score BrainAge, qui a été développé par le groupe de recherche des chercheurs. Les chercheurs s'attendent à ce que la MP prénatale ait un effet significatif sur l'âge du cerveau puisque les GC accélèrent la différenciation et la maturation des tissus au détriment de la croissance des tissus.
3. Sensibilité au stress et fonction autonome : la sensibilité individuelle au stress, y compris la fonction de l'AHP et du système nerveux autonome, est examinée à l'aide du test de stress social de Trèves (TSST). Il s'agit d'un outil établi et couramment utilisé par les enfants pour générer une réponse de stress psychophysiologique reproductible à l'aide d'une situation d'examen simulée. Il comprend une période de repos de 10 minutes et une période de tâches consistant en des périodes de narration et de calcul mental de cinq minutes, qui sont effectuées devant un "comité d'examen". Des échantillons de salive pour la mesure des niveaux de cortisol et d'alpha-amylase sont prélevés avant et pendant le test d'effort pour déterminer l'HPAA et l'activité sympathique au repos et pendant l'activation. De plus, une électrocardiographie continue (ECG) et des dérivations EEG sont effectuées. L'activité autonome est également déterminée à l'aide d'une analyse HRV à partir de l'ECG dérivé basé sur des normes HRV établies ainsi que sur des approches innovantes basées sur des informations non linéaires développées au département. L'activité autonome reflétée dans la HRV est un marqueur sensible des perturbations de la trajectoire neurodéveloppementale. L'activation neurophysiologique est mesurée à l'aide de techniques d'analyse spectrale de puissance et d'EEG non linéaire.
4. Mécanisme : Les chercheurs détermineront la sensibilité des récepteurs GC et les modifications épigénétiques du promoteur NR3C1 et du locus H19/IGF2.

Impact attendu : Les résultats de cette étude amélioreront la capacité des cliniciens à effectuer une évaluation des avantages et des risques fondée sur des données probantes concernant la poursuite d'un DMT pendant la grossesse en tenant compte de sa sécurité dans des conditions du "monde réel" par rapport au potentiel risques à terme d'une thérapie de rechute aiguë avec MP pour la santé de l'enfant à naître plus tard dans la vie.

Les chercheurs s'attendent à ce que les résultats fournissent un argument supplémentaire (1) pour poursuivre la prophylaxie immunomodulatrice des rechutes, par ex. avec des interférons pendant la grossesse, en particulier à la lumière de leur sécurité relative récemment reconnue pour l'enfant, ou (2) de choisir un DMT à action prolongée comme la cladribine qui offre une protection durable contre les rechutes pendant la grossesse.