Almonertinib versus Osimertinib u pacientů s mutacemi EGFR u pokročilého NSCLC s metastázami v mozku (ATTACK)

Kritéria pro zařazení:

1,18 ≤ věk a více. 2. Histologie nebo cytologie je potvrzena jako NSCLC, zobrazení potvrzeno jako pokročilé NSCLC s mozkovými metastázami (včetně relabujících nebo nově diagnostikovaných pokročilých pacientů po předchozí chirurgické léčbě; podle standardu stagingu rakoviny plic osmé vydání AJCC).

3. Progrese po léčbě EGFR-TKI první nebo druhé generace, T790M pozitivní.

4. Podle RECIST1.1 má pacient alespoň 1 intrakraniální cílovou lézi a 1 extrakraniální cílovou lézi. Požadavky na cílové léze jsou: měřitelné léze, které neprošly lokální léčbou, jako je ozařování, nebo po lokální léčbě jasně progredovaly, s nejdelším průměrem na začátku ≥10 mm (pokud se jedná o lymfatické uzliny, je vyžadován maximální krátký průměr, aby být ≥15 mm).

5. Stav mozku je stabilní po dobu alespoň 2 týdnů před léčbou studovaným léčivem, bez jakékoli systémové (orální nebo parenterální) kortikosteroidní nebo antikonvulzivní léčby. Nevstřebatelné kortikosteroidy lze použít lokálně a inhalovat dle indikací.

6. Skóre fyzického stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) je 0 nebo 1 a nedochází k žádnému zhoršení alespoň 2 týdny před léčbou studovaným lékem a očekávaná doba přežití není kratší než 12 týdnů.

7. Pacientky ve fertilním věku jsou ochotny přijmout vhodná antikoncepční opatření od podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední léčbě studovaným lékem a neměly by kojit; mužští pacienti jsou ochotni podepsat informovaný souhlas do 6 měsíců po poslední léčbě studovaným lékem Používat bariérovou antikoncepci (tj. kondomy).

8. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní test HCG v séru nebo moči do 7 dnů před zařazením do studie a musí být nelaktující.

9. Samy subjekty se zúčastnily dobrovolně a podepsaly písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Podstoupili jste některou z následujících léčeb:

   1. Během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku pacient podstoupil velký chirurgický zákrok (jako je kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie atd.) nebo podstoupil menší traumatický chirurgický zákrok (biopsie, bronchoskopie a hrudní drenáž). Definice velkého chirurgického zákroku se vztahuje na chirurgický výkon 3. a 4. úrovně specifikovaný v „Administrativních opatřeních pro klinickou aplikaci zdravotnické techniky“ v příloze H, která byla implementována 1. listopadu 2018;
   2. S výjimkou pacientů, kteří podstoupili lokální radioterapii (paliativní radioterapii kostí v necílových lézích) během 2 týdnů před prvním podáním studovaného léku; během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léku jim bylo ozářeno více než 30 % kostní dřeně (vypočtená plocha kostní dřeně) viz příloha I) nebo jim byla podána rozsáhlá radioterapie; před zařazením podstoupila radioterapii celého mozku kvůli tomuto onemocnění;
   3. Recidiva do 6 měsíců po adjuvantní nebo neoadjuvantní léčbě časného karcinomu plic; pokud existuje jak neoadjuvantní terapie, tak adjuvantní terapie, bude vypočítána doba adjuvantní léčby;
   4. Existuje pleurální výpotek/peritoneální výpotek, který vyžaduje klinický zásah (mohou být zahrnuti pacienti, kteří nepotřebují výpotek drénovat nebo kteří jsou stabilní 2 týdny nebo déle po drenáži); existuje perikardiální výpotek (malé množství perikardu, které je stabilní po dobu 2 týdnů nebo déle) Do skupiny je povolen výtok tekutiny). Pokud byly protinádorové léky použity lokálně (jako je perfuze hrudní dutiny) během drenáže, musí být před prvním podáním studované léčby eluováno alespoň 5 poločasů nebo 21 dní (podle toho, co je kratší), než bude zařazena skupina;
   5. Použili do 7 dnů před prvním podáním studovaného léku silné inhibitory CYP3A4, silné induktory nebo léky s úzkým terapeutickým oknem citlivých substrátů, nebo potřebují pokračovat v užívání těchto léků během období studie (seznam viz příloha E drog);
   6. Dostáváte léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval nebo mohou způsobit torsades de pointes, nebo je třeba, abyste tyto léky i nadále dostávali během období studie (seznam léků a čas vymývání viz Příloha E);
   7. Během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva pět poločasů hodnoceného léčiva jako subjekt účastnící se jiných klinických studií nebo ještě jiných klinických studií, podle toho, co je delší (kromě selhání screeningu).
2. Smíšený SCLC a smíšený NSCLC, velkobuněčný neuroendokrinní karcinom a sarkomatoidní karcinom potvrzený histologií nebo cytologií.
3. Na začátku léčby studovaným léčivem existuje zbytková toxicita předchozí protinádorové léčby, která je vyšší než úroveň CTCAE 1, která nebyla zmírněna, s výjimkou ztráty vlasů a neurotoxicity úrovně 2 způsobené předchozí protinádorovou léčbou. V minulosti se vyskytlo intrakraniální krvácení nesouvisející s nádorem.

4. Anamnéza jiných primárních maligních nádorů, kromě následujících:

   1. Maligní nádory, které byly vyléčeny, byly neaktivní po dobu ≥ 5 let a mají velmi nízké riziko recidivy, než byly vybrány do studie;
   2. nemelanomový karcinom kůže nebo maligní pihovitý névus, který byl adekvátně léčen a nemá žádné známky recidivy onemocnění;
   3. Karcinom in situ s adekvátní léčbou a bez známek recidivy onemocnění.
5. Diagnostika meningeálních metastáz klinickými příznaky nebo zobrazením nebo mozkomíšním mokem, nebo metastázy mozkového parenchymu v kombinaci s meningeální metastázou.
6. Pacienti, kteří jsou alergičtí na MRI kontrastní látku gadolinium nebo kteří nesnášejí MRI vyšetření (např. kardiostimulátory, kovy v těle apod.).
7. Jakékoli závažné nebo špatně kontrolované systémové onemocnění, jak určí zkoušející, jako je špatně kontrolovaná hypertenze, aktivní náchylnost ke krvácení nebo aktivní infekce. Není třeba provádět screening na chronická onemocnění.
8. Klinicky závažná abnormální gastrointestinální funkce, která může ovlivnit příjem, transport nebo absorpci léků, jako je neschopnost užívat léky, nekontrolovatelná nevolnost nebo zvracení, anamnéza rozsáhlé gastrointestinální resekce, nevyléčený rekurentní průjem, atrofie gastritida, nevyléčená žaludeční onemocnění, která vyžadují protonovou pumpu inhibitory dlouhodobě, Crohnova choroba, ulcerózní kolitida atd.
9. Jaterní encefalopatie, hepatorenální syndrom nebo cirhóza.

10. Seznamte se s některým z následujících výsledků srdečního vyšetření:

    1. Průměrný QT interval (QTcF) korigovaný Fridericiovým vzorcem získaný ze 3 EKG vyšetření v klidovém stavu > 470 msec;
    2. Klidové EKG podněcuje existenci různých klinicky významných rytmů, vedení nebo morfologických abnormalit EKG posouzených zkoušejícím (jako je úplná blokáda levého raménka raménka, 3stupňová atrioventrikulární blokáda, 2stupňová síňová komorová blokáda a PR interval > 250 msec atd.);
    3. Existují nějaké faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo příhod arytmie, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt nebo prodloužený QT nejbližších rodinných příslušníků mladších 40 let Jakékoli souběžné léky v intervalu;
    4. Ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 %.

11. Nedostatečná rezerva kostní dřeně nebo funkce orgánů, dosahující některého z následujících laboratorních limitů (žádná korektivní léčba do 1 týdne před laboratorním vyšetřením krve):

    1. Absolutní počet neutrofilů <1,5×109/l;
    2. počet krevních destiček<100x109/l;
    3. Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl);
    4. Pokud nejsou žádné jasné jaterní metastázy, alaninaminotransferáza > 2,5násobek horní hranice normálu (ULN); pokud jsou metastázy v játrech, alaninaminotransferáza > 5×ULN;
    5. Pokud není jasný jaterní transfer, aspartátaminotransferáza > 2,5×ULN; pokud dojde k jaternímu přenosu, aspartátaminotransferáza > 5×ULN;
    6. Pokud není jasná metastáza v játrech, celkový bilirubin > 1,5×ULN; nebo Gilbertův syndrom (nekonjugovaná hyperbilirubinémie) nebo jaterní metastázy, celkový bilirubin > 3× ULN;
    7. Kreatinin > 1,5 × ULN a rychlost clearance kreatininu < 50 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce); pouze když kreatinin > 1,5×ULN, je třeba potvrdit míru clearance kreatininu;
    8. Sérový albumin (ALB) <28 g/l;
12. Infekce, při kterých se rychle množí patogenní bakterie, které v současnosti produkují symptomy nebo onemocnění vyžadující systémovou léčbu, tedy aktivní infekce. Včetně aktivních plísňových, bakteriálních a/nebo virových infekcí (jako je HBV, HIV atd.).
13. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během období studie.
14. Anamnéza intersticiálního plicního onemocnění, anamnéza intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, anamnéza radiační pneumonitidy vyžadující steroidní terapii nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivního intersticiálního plicního onemocnění.
15. Máte v anamnéze přecitlivělost na jakoukoli aktivní nebo neaktivní složku almonertinibu nebo na léky s podobnou chemickou strukturou nebo na stejnou třídu almonertinibu.
16. Jakékoli závažné nebo nekontrolované oční onemocnění (zejména závažný syndrom suchého oka, suchá keratokonjunktivitida, závažná expoziční keratitida nebo jiná onemocnění, která mohou zvýšit poškození epitelu) může podle úsudku lékaře zvýšit bezpečnost pacientů. Sexuální riziko.
17. Pacienti, kteří mohou špatně dodržovat výzkumné postupy a požadavky, jako jsou pacienti, kteří mají jasnou anamnézu neurologických nebo psychiatrických poruch (včetně epilepsie nebo demence), a v současné době trpí duševními poruchami atd., podle posouzení zkoušejícího.
18. Zkoušející soudí, že existují pacienti se stavy, které ohrožují bezpečnost pacienta nebo narušují hodnocení studie.