Almonertinib Versus Osimertinib nei pazienti con mutazioni EGFR in NSCLC avanzato con metastasi cerebrali (ATTACK)

Criterio di inclusione:

1.18 ≤ età e oltre. 2. L'istologia o la citologia è confermata come NSCLC, l'imaging confermato come NSCLC avanzato con metastasi cerebrali (inclusi pazienti avanzati recidivati ​​o di nuova diagnosi dopo un precedente trattamento chirurgico; secondo lo standard di stadiazione del cancro del polmone dell'ottava edizione dell'AJCC).

3. Progressione dopo aver ricevuto il trattamento con EGFR-TKI di prima o seconda generazione, T790M positivo.

4. Secondo RECIST1.1, il paziente presenta almeno 1 lesione bersaglio intracranica e 1 lesione bersaglio extracranica. I requisiti per le lesioni bersaglio sono: lesioni misurabili che non sono state sottoposte a trattamento locale come irradiazione o sono chiaramente progredite dopo il trattamento locale, con il diametro più lungo al basale ≥10 mm (se si tratta di un linfonodo, è necessario il diametro massimo corto per essere ≥15 mm).

5. Le condizioni cerebrali sono stabili per almeno 2 settimane prima del trattamento farmacologico in studio, senza alcun corticosteroide sistemico (orale o parenterale) o trattamento farmacologico anticonvulsivante. I corticosteroidi non assorbibili possono essere usati localmente e inalati secondo le indicazioni.

6. Il punteggio dello stato fisico dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) è 0 o 1 e non vi è alcun deterioramento almeno 2 settimane prima del trattamento con il farmaco in studio e il periodo di sopravvivenza previsto non è inferiore a 12 settimane.

7. Le pazienti di sesso femminile in età fertile sono disposte ad adottare adeguate misure contraccettive dalla firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con il farmaco oggetto dello studio e non devono allattare; i pazienti di sesso maschile sono disposti a firmare il consenso informato a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con il farmaco in studio Utilizzare contraccettivi di barriera (es. preservativi).

8. Le pazienti di sesso femminile in eta' fertile devono avere un test HCG sierico o urinario negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio e devono essere non in allattamento.

9. I soggetti stessi hanno partecipato volontariamente e firmato un modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti:

   1. Entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, il paziente è stato sottoposto a intervento chirurgico maggiore (come craniotomia, toracotomia o laparotomia, ecc.) o è stato sottoposto a intervento chirurgico traumatico minore (biopsia, broncoscopia e drenaggio toracico). La definizione di chirurgia maggiore si riferisce alla chirurgia di livello 3 e 4 specificata nelle "Misure amministrative per l'applicazione clinica della tecnologia medica" nell'Appendice H, che è stata implementata il 1° novembre 2018;
   2. Fatta eccezione per i pazienti che hanno ricevuto radioterapia locale (radioterapia palliativa per l'osso in lesioni non bersaglio) entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio; entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, hanno ricevuto più del 30% di irradiazione del midollo osseo (area calcolata del midollo osseo) Vedi allegato I) o hanno ricevuto una radioterapia estesa; ha ricevuto radioterapia dell'intero cervello a causa di questa malattia prima dell'arruolamento;
   3. Recidiva entro 6 mesi dal trattamento adiuvante o neoadiuvante per carcinoma polmonare in fase iniziale; in presenza sia di terapia neoadiuvante che di terapia adiuvante verrà calcolato il tempo di trattamento adiuvante;
   4. È presente versamento pleurico/versamento peritoneale che richiede un intervento clinico (possono essere inclusi pazienti che non necessitano di drenare il versamento o che sono stabili per 2 settimane o più dopo il drenaggio); c'è versamento pericardico (una piccola quantità di pericardio stabile per 2 settimane o più) Il versamento fluido può entrare nel gruppo). Se i farmaci antitumorali sono stati usati localmente (come la perfusione della cavità toracica) durante il drenaggio, devono essere eluite almeno 5 emivite del farmaco o 21 giorni (qualunque sia il più breve) prima della prima somministrazione del trattamento in studio prima di essere inclusi nel gruppo;
   5. Entro 7 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio, hanno utilizzato forti inibitori del CYP3A4, forti induttori o farmaci con una finestra terapeutica ristretta di substrati sensibili, o hanno bisogno di continuare a ricevere questi farmaci durante il periodo di studio (vedere l'Appendice E per l'elenco di stupefacenti);
   6. Stanno ricevendo farmaci che sono noti per prolungare l'intervallo QT o possono causare torsioni di punta, o devono continuare a ricevere questi farmaci durante il periodo di studio (vedere l'Appendice E per l'elenco dei farmaci e il tempo di sospensione);
   7. Entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio, le cinque emivite del farmaco in studio come soggetto che partecipa ad altri studi clinici o ancora ad altri studi clinici, a seconda di quale dei due è più lungo (ad eccezione del fallimento dello screening).
2. SCLC misto e NSCLC misto, carcinoma neuroendocrino a grandi cellule e carcinoma sarcomatoide confermato da istologia o citologia.
3. All'inizio del trattamento farmacologico in studio, è presente una tossicità residua del precedente trattamento antitumorale superiore al livello 1 CTCAE che non è stata alleviata, ad eccezione della caduta dei capelli e della neurotossicità di livello 2 causata dal precedente antitumorale. In passato si sono verificate emorragie intracraniche non correlate al tumore.

4. Storia di altri tumori maligni primari, ad eccezione dei seguenti:

   1. Tumori maligni che sono stati curati, sono stati inattivi per ≥ 5 anni e hanno un rischio di recidiva molto basso prima di essere selezionati per lo studio;
   2. Cancro della pelle non melanoma o nevo lentigginoso maligno che è stato adeguatamente trattato e non presenta evidenza di recidiva della malattia;
   3. Carcinoma in situ con trattamento adeguato e nessuna evidenza di recidiva della malattia.
5. Diagnosi di metastasi meningee mediante sintomi clinici o imaging o liquido cerebrospinale o metastasi parenchimali cerebrali combinate con metastasi meningee.
6. Pazienti allergici all'agente di contrasto MRI gadolinio o che non possono tollerare esami MRI (come pacemaker, metalli nel corpo, ecc.).
7. Qualsiasi malattia sistemica grave o scarsamente controllata, come determinato dallo sperimentatore, come ipertensione scarsamente controllata, suscettibilità al sanguinamento attivo o infezione attiva. Non è necessario eseguire lo screening per le malattie croniche.
8. Funzione gastrointestinale anormale clinicamente grave, che può influenzare l'assunzione, il trasporto o l'assorbimento di farmaci, come incapacità di assumere farmaci, nausea o vomito incontrollabili, anamnesi di resezione gastrointestinale estesa, diarrea ricorrente non curata, atrofia Gastrite, malattie gastriche non curate che richiedono pompa protonica inibitori per lungo tempo, morbo di Crohn, colite ulcerosa, ecc.
9. Encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi.

10. Soddisfare uno dei seguenti risultati dell'esame cardiaco:

    1. L'intervallo QT medio (QTcF) corretto con la formula di Fridericia ottenuto da 3 esami ECG a riposo > 470 msec;
    2. L'ECG a riposo suggerisce l'esistenza di vari ritmi clinicamente significativi, conduzione o anomalie morfologiche dell'ECG giudicate dallo sperimentatore (come blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di 3 gradi, blocco ventricolare dell'atrio di 2 gradi e intervallo PR> 250 msec, ecc.);
    3. Esistono fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o di eventi aritmici, come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile o QT prolungato di familiari stretti di età inferiore ai 40 anni Eventuali farmaci concomitanti nell'intervallo;
    4. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%.

11. Riserva di midollo osseo o funzione d'organo insufficiente, che raggiunge uno dei seguenti limiti di laboratorio (nessun trattamento correttivo entro 1 settimana prima dell'esame di laboratorio del sangue):

    1. Conta assoluta dei neutrofili <1,5×109/L;
    2. Conta piastrinica <100×109/L;
    3. Emoglobina <90 g/L (<9 g/dL);
    4. Se non ci sono metastasi epatiche chiare, alanina aminotransferasi> 2,5 volte il limite superiore della norma (ULN); in presenza di metastasi epatiche, alanina aminotransferasi > 5×ULN;
    5. Se non c'è un chiaro trasferimento epatico, aspartato aminotransferasi > 2,5×ULN; in caso di trasferimento epatico, aspartato aminotransferasi > 5×ULN;
    6. Se non sono presenti metastasi epatiche evidenti, bilirubina totale > 1,5×ULN; o sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia non coniugata) o metastasi epatiche, bilirubina totale > 3×ULN;
    7. Creatinina>1,5×ULN e tasso di clearance della creatinina<50 mL/min (calcolato con la formula di Cockcroft-Gault); solo quando creatinina> 1,5 × ULN, il tasso di clearance della creatinina deve essere confermato;
    8. Albumina sierica (ALB) <28 g/L;
12. Infezioni in cui si moltiplicano rapidamente batteri patogeni che attualmente producono sintomi o malattie che richiedono un trattamento sistemico, cioè infezioni attive. Comprese le infezioni fungine, batteriche e/o virali attive (come HBV, HIV, ecc.).
13. Soggetti di sesso femminile in gravidanza, in allattamento o che stanno pianificando una gravidanza durante il periodo di studio.
14. Una storia di malattia polmonare interstiziale, una storia di malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, una storia di polmonite da radiazioni che richiede terapia steroidea o qualsiasi evidenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva.
15. Avere una storia di ipersensibilità a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo di Almonertinib o a farmaci con struttura chimica simile o della stessa classe di Almonertinib.
16. Qualsiasi malattia oculare grave o incontrollata (soprattutto sindrome dell'occhio secco grave, cheratocongiuntivite secca, cheratite da esposizione grave o altre malattie che possono aumentare il danno epiteliale) può aumentare la sicurezza dei pazienti a giudizio del medico Rischio sessuale.
17. Pazienti che possono avere una scarsa aderenza alle procedure e ai requisiti della ricerca, come i pazienti che hanno una chiara storia di disturbi neurologici o psichiatrici (incluse l'epilessia o la demenza) e attualmente soffrono di disturbi mentali, ecc., come giudicato dallo sperimentatore.
18. Lo sperimentatore ritiene che vi siano pazienti con condizioni che mettono in pericolo la sicurezza del paziente o interferiscono con la valutazione dello studio.