Almonertinib 与 Osimertinib 在晚期非小细胞肺癌伴脑转移的 EGFR 突变患者中的对比 (ATTACK)

纳入标准：

1.18≤年龄及以上。 2.组织学或细胞学确诊为NSCLC，影像学确诊为晚期NSCLC伴脑转移（包括既往手术治疗后复发或初诊的晚期患者；根据AJCC第八版肺癌分期标准）。

3.接受第一代或第二代EGFR-TKI治疗后进展，T790M阳性。

4.根据RECIST1.1，患者至少有1个颅内靶病灶和1个颅外靶病灶。 靶病灶要求为：未经过放疗等局部治疗或局部治疗后进展明显的可测量病灶，基线时最长径≥10mm（若为淋巴结，则要求最大短径≥15 毫米）。

5. 研究药物治疗前至少2周脑部情况稳定，未进行任何全身性（口服或肠外）皮质类固醇或抗惊厥药物治疗。 不可吸收的皮质类固醇可根据适应症局部使用和吸入。

6. 东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为0或1分，研究药物治疗前至少2周无恶化，预期生存期不少于12周。

7. 育龄女性患者自签署知情同意书至末次接受研究药物治疗后6个月愿意采取适当的避孕措施且不应进行母乳喂养；男性患者愿意从签署知情同意书到最后一次用研究药物治疗后6个月内使用屏障避孕措施（即避孕套）。

8.育龄女性患者入组前7天内血清或尿液HCG检测必须为阴性，且必须为非哺乳期。

9.受试者本人自愿参加并签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 接受过以下任何一种治疗：

   1. 首次服用研究药物前4周内，患者曾接受过大手术（如开颅、开胸或开腹手术等），或曾接受过轻微创伤手术（活检、支气管镜检查、胸腔引流）。 大手术的定义是指2018年11月1日起实施的附录H《医疗技术临床应用管理办法》中规定的三级、四级手术；
   2. 首次服用研究药物前2周内接受过局部放疗（非靶病灶骨的姑息性放疗）的患者除外；研究药物首次给药前4周内曾接受过30%以上的骨髓照射（计算的骨髓面积见附件I），或接受过广泛放疗；入组前因本病接受全脑放疗；
   3. 早期肺癌辅助或新辅助治疗后6个月内复发；既有新辅助治疗又有辅助治疗的，计算辅助治疗时间；
   4. 存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液（可包括不需要引流或引流后稳定2周以上的患者）；有心包积液（稳定2周以上的少量心包积液允许入组）。 如果在引流过程中局部使用了抗肿瘤药物（如胸腔灌注），则在纳入研究治疗之前，必须至少洗脱 5 个药物半衰期或 21 天（以较短者为准）团体;
   5. 研究药物首次给药前7天内，曾使用过CYP3A4强抑制剂、强诱导剂或敏感底物治疗窗窄的药物，或研究期间需要继续接受这些药物（名单见附录E）药物）；
   6. 正在接受已知会延长 QT 间期或可能引起尖端扭转型室速的药物，或需要在研究期间继续接受这些药物（参见附录 E 的药物清单和清除时间）；
   7. 研究药物首次给药前4周内，研究药物作为受试者参加其他临床试验或仍在其他临床试验中的五个半衰期，以较长者为准（筛选失败除外）。
2. 经组织学或细胞学证实的混合型SCLC和混合型NSCLC、大细胞神经内分泌癌和肉瘤样癌。
3. 在研究药物治疗开始时，存在既往抗肿瘤治疗的大于CTCAE 1级的残留毒性尚未缓解，除脱发和既往抗肿瘤引起的2级神经毒性外。 以往发生与肿瘤无关的颅内出血。

4. 其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

   1. 已治愈的恶性肿瘤，在被选入研究前已停止活动 ≥ 5 年且复发风险极低；
   2. 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；
   3. 原位癌经充分治疗且无疾病复发证据。
5. 脑膜转移根据临床症状或影像学或脑脊液诊断，或脑实质转移合并脑膜转移。
6. 对MRI造影剂钆过敏或不能耐受MRI检查（如心脏起搏器、体内金属等）的患者。
7. 研究者确定的任何严重或控制不佳的全身性疾病，例如控制不佳的高血压、活动性出血易感性或活动性感染。 无需筛查慢性病。
8. 临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收，如不能服药、无法控制的恶心或呕吐、广泛胃肠切除史、未治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎、未治愈的需要质子泵治疗的胃病长期抑制剂、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。
9. 肝性脑病、肝肾综合征或肝硬化。

10. 满足以下任何一项心脏检查结果：

    1. 静息状态下3次心电图检查得到的经Fridericia公式校正的平均QT间期（QTcF）>470毫秒；
    2. 静息心电图提示存在研究者判断的各种具有临床意义的节律、传导或心电图形态异常（如完全性左束支传导阻滞、3度房室传导阻滞、2度房室传导阻滞和PR间期>250毫秒等）；
    3. 有任何增加QTc延长或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或40岁以下直系亲属不明原因猝死或QT延长间隔期间的任何伴随药物；
    4. 左心室射血分数 (LVEF) <50%。

11. 骨髓储备或器官功能不足，达到下列实验室限值之一（实验室检查血液前1周内未纠正治疗）：

    1. 中性粒细胞绝对计数<1.5×109/L；
    2. 血小板计数<100×109/L；
    3. 血红蛋白 <90 克/升（<9 克/分升）；
    4. 如果没有明确的肝转移，谷丙转氨酶>正常值上限（ULN）的2.5倍；如有肝转移，谷丙转氨酶>5×ULN；
    5. 若无明显肝转移，谷草转氨酶＞2.5×ULN；如有肝转移，谷草转氨酶>5×ULN；
    6. 若无明显肝转移，总胆红素>1.5×ULN；或吉尔伯特综合征（未结合的高胆红素血症）或肝转移，总胆红素> 3×ULN；
    7. 肌酐>1.5×ULN且肌酐清除率<50 mL/min（按Cockcroft-Gault公式计算）；仅当肌酐>1.5×ULN， 需要确认肌酐清除率；
    8. 血清白蛋白 (ALB) <28 g/L；
12. 当前产生症状或需要全身治疗的疾病的病原菌正在迅速繁殖的感染，即活动性感染。 包括活动性真菌、细菌和/或病毒感染（如 HBV、HIV 等）。
13. 研究期间怀孕、哺乳或计划怀孕的女性受试者。
14. 间质性肺病史、药物性间质性肺病史、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史，或任何临床活动性间质性肺病的证据。
15. 对Almonertinib的任何活性或非活性成分或具有相似化学结构或同类Almonertinib的药物有超敏反应史。
16. 任何严重或不受控制的眼部疾病（尤其是严重的干眼症、干性角膜结膜炎、严重的暴露性角膜炎或其他可能增加上皮损伤的疾病）都可能增加患者在医生判断下的安全性风险。
17. 经研究者判断可能对研究程序和要求依从性较差的患者，如有明确的神经或精神疾病（包括癫痫或痴呆）病史，目前患有精神障碍等。
18. 研究者判断有任何患者存在危及患者安全或干扰研究评价的情况。