Almonertynib w porównaniu z ozymertynibem u pacjentów z mutacjami EGFR w zaawansowanym NSCLC z przerzutami do mózgu (ATTACK)

Kryteria przyjęcia:

1,18 ≤ wiek i więcej. 2. Badanie histologiczne lub cytologiczne potwierdzone jako NSCLC, obrazowe potwierdzone jako zaawansowany NSCLC z przerzutami do mózgu (w tym zaawansowani pacjenci z nawrotem lub nowo zdiagnozowani po wcześniejszym leczeniu chirurgicznym; zgodnie ze standardem klasyfikacji stopnia zaawansowania raka płuca AJCC ósmej edycji).

3. Postęp po leczeniu EGFR-TKI pierwszej lub drugiej generacji, T790M dodatni.

4. Zgodnie z RECIST 1.1 pacjent ma co najmniej 1 docelową zmianę wewnątrzczaszkową i 1 docelową zmianę pozaczaszkową. Wymagania dotyczące zmian docelowych są następujące: mierzalne zmiany, które nie zostały poddane leczeniu miejscowemu, takiemu jak napromieniowanie, lub które po leczeniu miejscowym uległy wyraźnej progresji, o najdłuższej wyjściowej średnicy ≥10 mm (jeśli jest to węzeł chłonny, wymagana jest maksymalna krótka średnica, aby być ≥15 mm).

5. Stan mózgu jest stabilny przez co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem, bez ogólnoustrojowego (doustnego lub pozajelitowego) leczenia kortykosteroidami lub lekami przeciwdrgawkowymi. Kortykosteroidy niewchłanialne można stosować miejscowo oraz wziewnie według wskazań.

6. Ocena stanu fizycznego wg Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) wynosi 0 lub 1 i nie ma pogorszenia co najmniej 2 tygodnie przed leczeniem badanym lekiem, a oczekiwany okres przeżycia wynosi nie mniej niż 12 tygodni.

7. Pacjentki w wieku rozrodczym są chętne do stosowania odpowiednich środków antykoncepcyjnych od podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatnim leczeniu badanym lekiem i nie powinny karmić piersią; pacjenci płci męskiej są skłonni od podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatnim leczeniu badanym lekiem Stosować antykoncepcję mechaniczną (tj. prezerwatywy).

8. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu HCG w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed włączeniem do badania i nie mogą być w okresie laktacji.

9. Osoby badane uczestniczyły dobrowolnie i podpisały pisemny formularz świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymałeś którykolwiek z następujących zabiegów:

   1. W ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku pacjent przeszedł poważną operację (taką jak kraniotomia, torakotomia lub laparotomia itp.) lub drobny uraz (biopsja, bronchoskopia i drenaż klatki piersiowej). Definicja poważnego zabiegu chirurgicznego odnosi się do zabiegu chirurgicznego poziomu 3 i 4 określonego w „Środkach administracyjnych dotyczących klinicznego zastosowania technologii medycznej” w Załączniku H, który został wprowadzony 1 listopada 2018 r.;
   2. Z wyjątkiem pacjentów, którzy otrzymali radioterapię miejscową (radioterapia paliatywna kości w zmianach niedocelowych) w ciągu 2 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku; w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku otrzymali ponad 30% napromieniowanie szpiku kostnego (obliczona powierzchnia szpiku kostnego) patrz Aneks I) lub otrzymali intensywną radioterapię; przeszedł radioterapię całego mózgu z powodu tej choroby przed włączeniem do badania;
   3. Nawrót w ciągu 6 miesięcy po leczeniu adiuwantowym lub neoadiuwantowym we wczesnym raku płuca; jeśli występuje zarówno terapia neoadjuwantowa, jak i terapia adiuwantowa, obliczony zostanie czas leczenia adiuwantowego;
   4. Występuje wysięk opłucnowy/wysięk otrzewnowy wymagający interwencji klinicznej (można włączyć pacjentów, którzy nie wymagają drenażu wysięku lub którzy są stabilni przez 2 tygodnie lub dłużej po drenażu); występuje wysięk osierdziowy (niewielka ilość osierdzia, która jest stabilna przez 2 tygodnie lub dłużej). Wysięk płynowy może wejść do grupy). Jeśli leki przeciwnowotworowe były stosowane miejscowo (takie jak perfuzja jamy klatki piersiowej) podczas drenażu, przed pierwszym podaniem badanego leku należy eluować co najmniej 5 okresów półtrwania leku lub 21 dni (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed włączeniem do badania Grupa;
   5. W ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem badanego leku stosowali silne inhibitory, silne induktory CYP3A4 lub leki o wąskim przedziale terapeutycznym wrażliwych substratów lub muszą kontynuować przyjmowanie tych leków w okresie badania (lista w Załączniku E narkotyków);
   6. Czy przyjmują leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT lub mogą powodować torsades de pointes, lub muszą kontynuować przyjmowanie tych leków w okresie badania (lista leków i czas wypłukiwania znajdują się w Załączniku E);
   7. W ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem badanego leku pięć okresów półtrwania badanego leku jako uczestnika innych badań klinicznych lub nadal w innych badaniach klinicznych, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy (z wyjątkiem niepowodzenia badań przesiewowych).
2. Mieszany SCLC i mieszany NSCLC, wielkokomórkowy rak neuroendokrynny i rak mięsaka potwierdzony histologicznie lub cytologicznie.
3. Na początku leczenia badanym lekiem występuje resztkowa toksyczność poprzedniego leczenia przeciwnowotworowego, która jest większa niż poziom 1 CTCAE, która nie została złagodzona, z wyjątkiem utraty włosów i neurotoksyczności poziomu 2 spowodowanej poprzednim lekiem przeciwnowotworowym. W przeszłości występował krwotok śródczaszkowy niezwiązany z guzem.

4. Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem następujących:

   1. Nowotwory złośliwe, które zostały wyleczone, były nieaktywne przez ≥ 5 lat i mają bardzo niskie ryzyko nawrotu przed wybraniem do badania;
   2. Nieczerniakowy rak skóry lub złośliwy piegopodobny znamię, które zostały odpowiednio leczone i nie wykazują nawrotu choroby;
   3. Rak in situ z odpowiednim leczeniem i bez oznak nawrotu choroby.
5. Rozpoznanie przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych na podstawie objawów klinicznych lub badań obrazowych lub płynu mózgowo-rdzeniowego lub przerzutów do miąższu mózgu połączonych z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych.
6. Pacjenci uczuleni na środek kontrastowy MRI gadolin lub nietolerujący badań MRI (takich jak rozruszniki serca, metale w organizmie itp.).
7. Każda poważna lub źle kontrolowana choroba ogólnoustrojowa, określona przez badacza, taka jak źle kontrolowane nadciśnienie, aktywna podatność na krwawienia lub aktywna infekcja. Nie ma potrzeby badań przesiewowych w kierunku chorób przewlekłych.
8. Klinicznie poważne zaburzenia czynności przewodu pokarmowego, które mogą wpływać na przyjmowanie, transport lub wchłanianie leków, takie jak niezdolność do przyjmowania leków, niekontrolowane nudności lub wymioty, rozległa resekcja przewodu pokarmowego w wywiadzie, nieleczona nawracająca biegunka, atrofia Zapalenie błony śluzowej żołądka, nieleczone choroby żołądka wymagające pompy protonowej inhibitory przez długi czas, choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego itp.
9. Encefalopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-nerkowy lub marskość wątroby.

10. Spełniają którykolwiek z poniższych wyników badania kardiologicznego:

    1. Średni odstęp QT (QTcF) skorygowany wzorem Fridericii uzyskany z 3 badań EKG w stanie spoczynku > 470 ms;
    2. Spoczynkowe EKG wskazuje na istnienie różnych istotnych klinicznie rytmów, przewodzenia lub nieprawidłowości morfologicznych EKG ocenianych przez badacza (takich jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy 3 stopnia, blok przedsionkowo-komorowy 2 stopnia i odstęp PR > 250 ms itd.);
    3. Istnieją czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć lub wydłużenie odstępu QT członków najbliższej rodziny w wieku poniżej 40 lat Wszelkie leki towarzyszące w przerwie;
    4. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%.

11. Niewystarczająca rezerwa szpiku kostnego lub czynność narządu, osiągająca którykolwiek z następujących limitów laboratoryjnych (brak leczenia korygującego w ciągu 1 tygodnia przed laboratoryjnym badaniem krwi):

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów <1,5×109/l;
    2. liczba płytek krwi <100×109/l;
    3. Hemoglobina <90 g/l (<9 g/dl);
    4. Jeśli nie ma wyraźnych przerzutów do wątroby, aktywność aminotransferazy alaninowej > 2,5-krotność górnej granicy normy (GGN); jeśli występują przerzuty do wątroby, aminotransferaza alaninowa > 5×GGN;
    5. Jeśli nie ma wyraźnego transferu wątrobowego, aminotransferaza asparaginianowa > 2,5 × ULN; jeśli doszło do przeniesienia przez wątrobę, aminotransferaza asparaginianowa > 5×GGN;
    6. Jeśli nie ma wyraźnych przerzutów do wątroby, bilirubina całkowita > 1,5×GGN; lub zespół Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia) lub przerzuty do wątroby, bilirubina całkowita > 3×GGN;
    7. kreatynina >1,5×GGN i klirens kreatyniny <50 ml/min (obliczono według wzoru Cockcrofta-Gaulta); tylko wtedy, gdy kreatynina >1,5×GGN, klirens kreatyniny wymaga potwierdzenia;
    8. albumina surowicy (ALB) <28 g/l;
12. Infekcje, w których bakterie chorobotwórcze, które obecnie wywołują objawy lub choroby wymagające leczenia ogólnoustrojowego, szybko się namnażają, czyli aktywne infekcje. W tym aktywne infekcje grzybicze, bakteryjne i/lub wirusowe (takie jak HBV, HIV itp.).
13. Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub planują zajść w ciążę w okresie badania.
14. Śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc wymagające steroidoterapii lub jakiekolwiek dowody klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.
15. W przeszłości występowała nadwrażliwość na jakiekolwiek aktywne lub nieaktywne składniki almonertynibu lub na leki o podobnej budowie chemicznej lub z tej samej klasy almonertynibu.
16. Każda poważna lub niekontrolowana choroba oczu (zwłaszcza ciężki zespół suchego oka, suche zapalenie rogówki i spojówek, ciężkie ekspozycyjne zapalenie rogówki lub inne choroby, które mogą zwiększać uszkodzenie nabłonka) może, w ocenie lekarza, zwiększyć bezpieczeństwo pacjentów. Ryzyko seksualne.
17. Pacjenci, którzy mogą słabo przestrzegać procedur badawczych i wymogów, na przykład pacjenci, u których w wywiadzie stwierdzono zaburzenia neurologiczne lub psychiatryczne (w tym padaczkę lub demencję), obecnie cierpiący na zaburzenia psychiczne itp., według oceny badacza.
18. Badacz ocenia, że ​​są pacjenci ze schorzeniami, które zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub zakłócają ocenę badania.