Almonertinib versus osimertinib EGFR-mutációban szenvedő betegeknél előrehaladott, agyi metasztázisokkal járó NSCLC-ben (ATTACK)

Bevételi kritériumok:

1,18 ≤ életkor és idősebb. 2. A szövettan vagy citológia NSCLC-ként igazolt, a képalkotás előrehaladott NSCLC-ként igazolt agyi áttéttel (beleértve a relapszusos vagy újonnan diagnosztizált, előrehaladott betegeket korábbi műtéti kezelés után; az AJCC nyolcadik kiadású tüdőrák stádium-meghatározási szabványa szerint).

3. Előrehaladott első vagy második generációs EGFR-TKI kezelés után, T790M pozitív.

4. A RECIST1.1 szerint a betegnek legalább 1 intracranialis célléziója és 1 extracranialis célléziója van. A célléziókkal szemben támasztott követelmények a következők: mérhető elváltozások, amelyek nem estek át helyi kezelésen, például besugárzáson, vagy a helyi kezelés után egyértelműen előrehaladtak, és amelyeknél a legnagyobb átmérő az alapvonalon ≥10 mm (ha nyirokcsomóról van szó, akkor a maximális rövid átmérő szükséges legyen ≥15 mm).

5. Az agy állapota a vizsgált gyógyszeres kezelés előtt legalább 2 hétig stabil, szisztémás (orális vagy parenterális) kortikoszteroid vagy görcsoldó gyógyszeres kezelés nélkül. A nem felszívódó kortikoszteroidok helyileg és inhalálva is alkalmazhatók az indikációknak megfelelően.

6. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fizikai állapot pontszáma 0 vagy 1, és a vizsgált gyógyszeres kezelés előtt legalább 2 héttel nem tapasztalható romlás, és a várható túlélési idő nem kevesebb, mint 12 hét.

7. A fogamzóképes korú nőbetegek hajlandóak megfelelő fogamzásgátlási intézkedéseket tenni a tájékozott beleegyező nyilatkozat aláírásától a vizsgálati gyógyszerrel végzett utolsó kezelést követő 6 hónapig, és nem szoptathatnak; A férfi betegek hajlandóak aláírni a tájékozott beleegyező nyilatkozatot a vizsgált gyógyszerrel végzett utolsó kezelést követő 6 hónapig. Fogamzásgátlást (azaz óvszert) alkalmaznak.

8. Fogamzóképes korú nőbetegeknek negatív szérum- vagy vizelet-HCG-teszttel kell rendelkezniük a vizsgálatba való felvétel előtt 7 napon belül, és nem szoptatósnak kell lenniük.

9. Maguk az alanyok önkéntesen vettek részt, és aláírtak egy írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

1. Az alábbi kezelések valamelyikében részesült:

   1. A vizsgált gyógyszer első beadása előtt 4 héten belül a betegen jelentős műtéten esett át (például koponya-, mellkasi vagy laparotomián stb.), vagy kisebb traumás műtéten (biopszián, bronchoszkópián és mellkasi drenázson) esett át. A nagysebészet definíciója a 2018. november 1-jén életbe léptetett H. függelék „Az orvostechnika klinikai alkalmazásának igazgatási intézkedései” c.
   2. Kivéve azokat a betegeket, akik a vizsgált gyógyszer első beadása előtt 2 héten belül helyi sugárkezelésben (palliatív sugárkezelésben részesültek a csontok nem célzott elváltozásaiban); a vizsgált gyógyszer első beadását megelőző 4 héten belül több mint 30%-os csontvelő-besugárzásban részesültek (a csontvelő számított területe) Lásd I. melléklet), vagy kiterjedt sugárkezelésben részesültek; e betegség miatt teljes agyi sugárkezelésben részesült a felvétel előtt;
   3. Kiújulás 6 hónapon belül a korai tüdőrák adjuváns vagy neoadjuváns kezelését követően; ha van neoadjuváns terápia és adjuváns terápia is, az adjuváns kezelési idő kiszámításra kerül;
   4. Létezik pleurális folyadékgyülem/peritoneális folyadékgyülem, amely klinikai beavatkozást igényel (azok a betegek is beszámíthatók, akiknek nincs szükségük az effúzió kiürítésére, vagy akik a drenázs után legalább 2 hétig stabilak); szívburok folyadékgyülem van (kis mennyiségű szívburok, amely 2 hétig vagy tovább stabil) Folyadék effúziót engedünk be a csoportba). Ha daganatellenes gyógyszereket használtak lokálisan (például mellkasi üreg perfúziója) a drenázs alatt, legalább 5 gyógyszer felezési időt vagy 21 napot (amelyik rövidebb) kell eluálni a vizsgálati kezelés első beadása előtt, mielőtt bevonják a vizsgálatba. csoport;
   5. a vizsgált gyógyszer első beadása előtt 7 napon belül erős CYP3A4 inhibitorokat, erős induktorokat vagy érzékeny szubsztrátok szűk terápiás ablakával rendelkező gyógyszereket használt, vagy a vizsgálati időszak alatt továbbra is ezeket a gyógyszereket kell kapnia (a listát lásd az E mellékletben). gyógyszerek);
   6. Olyan gyógyszereket kap, amelyekről ismert, hogy meghosszabbítják a QT-intervallumot, vagy torsades de pointes-t okozhatnak, vagy továbbra is ezeket a gyógyszereket kell szednie a vizsgálati időszak alatt (lásd az E. függeléket a gyógyszerek listájáért és a kiürülési időért);
   7. A vizsgált gyógyszer első beadása előtt 4 héten belül a vizsgált gyógyszer öt felezési ideje más klinikai vizsgálatokban vagy még más klinikai vizsgálatokban résztvevő alanyként, attól függően, hogy melyik a hosszabb (kivéve a szűrés sikertelenségét).
2. Vegyes SCLC és vegyes NSCLC, nagysejtes neuroendokrin karcinóma és szarkomatoid karcinóma, szövettani vagy citológiailag igazolva.
3. A vizsgált gyógyszeres kezelés kezdetén a korábbi daganatellenes kezelés CTCAE 1. szintűnél nagyobb reziduális toxicitása nem enyhült, kivéve a hajhullást és a 2. szintű neurotoxicitást, amelyet az előző daganatellenes kezelés okozott. A múltban a daganattól független intracranialis vérzés fordult elő.

4. Egyéb primer rosszindulatú daganatok anamnézisében, kivéve a következőket:

   1. Olyan rosszindulatú daganatok, amelyek gyógyítottak, legalább 5 éve inaktívak voltak, és nagyon alacsony a kiújulás kockázata, mielőtt kiválasztják őket a vizsgálatba;
   2. Nem melanómás bőrrák vagy rosszindulatú, szeplőkhöz hasonló nevus, amelyet megfelelően kezeltek, és nincs bizonyíték a betegség kiújulására;
   3. In situ carcinoma megfelelő kezeléssel, és nincs bizonyíték a betegség kiújulására.
5. Meningealis metasztázis diagnosztizálása klinikai tünetekkel vagy képalkotó vagy agy-gerincvelői folyadékkal, vagy agyi parenchymalis áttéttel kombinálva meningealis áttéttel.
6. Olyan betegek, akik allergiásak az MRI kontrasztanyagra, a gadolíniumra, vagy akik nem tolerálják az MRI-vizsgálatokat (például pacemakerek, fémek a szervezetben stb.).
7. Bármilyen súlyos vagy rosszul kontrollált szisztémás betegség, a vizsgáló által meghatározottak szerint, például rosszul kontrollált magas vérnyomás, aktív vérzésre való hajlam vagy aktív fertőzés. Nincs szükség krónikus betegségek szűrésére.
8. Klinikailag súlyos kóros gasztrointesztinális működés, amely befolyásolhatja a gyógyszerek felvételét, szállítását vagy felszívódását, mint például a gyógyszerszedés képtelensége, ellenőrizhetetlen hányinger vagy hányás, kiterjedt gyomor-bélrendszeri reszekció anamnézisében, nem gyógyított visszatérő hasmenés, sorvadás Gastritis, nem gyógyított gyomorbetegségek, amelyek protonpumpát igényelnek hosszú ideig tartó gátlók, Crohn-betegség, colitis ulcerosa stb.
9. Hepatikus encephalopathia, hepatorenalis szindróma vagy cirrhosis.

10. Teljesítse az alábbi szívvizsgálati eredmények bármelyikét:

    1. Fridericia képlettel korrigált átlagos QT-intervallum (QTcF) nyugalmi állapotban 3 EKG-vizsgálatból kapott > 470 msec;
    2. A nyugalmi EKG különböző, a vizsgáló által megítélt klinikailag jelentős ritmusok, vezetési vagy EKG morfológiai rendellenességek meglétét jelzi (például komplett bal oldali köteg blokk, 3 fokos atrioventricularis blokk, 2 fokos pitvar kamrai blokk és PR intervallum> 250 ms stb.);
    3. Vannak olyan tényezők, amelyek növelik a QTc-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát, például szívelégtelenség, hypokalaemia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családban, vagy 40 év alatti közvetlen családtagok megmagyarázhatatlan hirtelen halála vagy elhúzódó QT-időszaka. Bármely egyidejű gyógyszer az intervallumban;
    4. Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%.

11. Elégtelen csontvelő-tartalék vagy szervműködés, amely eléri az alábbi laboratóriumi határértékek valamelyikét (a vér laboratóriumi vizsgálata előtt 1 héten belül nincs korrekciós kezelés):

    1. Abszolút neutrofilszám <1,5×109/L;
    2. Thrombocytaszám<100×109/L;
    3. Hemoglobin <90 g/l (<9 g/dl);
    4. Ha nincs egyértelmű májmetasztázis, az alanin-aminotranszferáz a normálérték felső határának (ULN) 2,5-szerese; ha májmetasztázis van, alanin-aminotranszferáz > 5×ULN;
    5. Ha nincs egyértelmű májtranszfer, aszpartát-aminotranszferáz > 2,5×ULN; májtranszfer esetén aszpartát-aminotranszferáz > 5×ULN;
    6. Ha nincs egyértelmű májmetasztázis, az összbilirubin > 1,5×ULN; vagy Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) vagy májmetasztázis, összbilirubin > 3×ULN;
    7. Kreatinin > 1,5 × ULN és kreatinin kiürülési sebesség < 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet alapján számítva); csak akkor, ha a kreatinin > 1,5 × ULN, a kreatinin-clearance mértékét meg kell erősíteni;
    8. Szérum albumin (ALB) <28 g/l;
12. Azok a fertőzések, amelyekben az éppen tüneteket produkáló kórokozó baktériumok vagy szisztémás kezelést igénylő betegségek gyorsan szaporodnak, vagyis aktív fertőzések. Beleértve az aktív gombás, bakteriális és/vagy vírusfertőzéseket (például HBV, HIV stb.).
13. Női alanyok, akik terhesek, szoptatnak vagy terhességet terveznek a vizsgálati időszak alatt.
14. Az anamnézisben szereplő intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott intersticiális tüdőbetegség, szteroidterápiát igénylő sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy klinikailag aktív intersticiális tüdőbetegség bármely bizonyítéka.
15. Ha korábban túlérzékeny volt az Almonertinib bármely aktív vagy inaktív összetevőjére, vagy hasonló kémiai szerkezetű vagy az Almonertinib azonos osztályába tartozó gyógyszerekre.
16. Bármilyen súlyos vagy kontrollálatlan szembetegség (különösen súlyos száraz szem szindróma, száraz keratoconjunctivitis, súlyos expozíciós keratitis vagy egyéb olyan betegségek, amelyek fokozhatják a hámkárosodást) az orvos megítélése szerint növelhetik a betegek biztonságát Szexuális kockázat.
17. Azok a betegek, akik esetleg rosszul teljesítik a kutatási eljárásokat és követelményeket, például olyan betegek, akiknek egyértelműen neurológiai vagy pszichiátriai kórtörténetük (beleértve az epilepsziát vagy a demenciát) szerepelnek, és jelenleg mentális zavarban stb. szenvednek, a vizsgáló megítélése szerint.
18. A vizsgáló úgy ítéli meg, hogy vannak olyan betegek, akiknek olyan állapota van, amely veszélyezteti a beteg biztonságát vagy zavarja a vizsgálat értékelését.