Almonertinib versus Osimertinib chez les patients présentant des mutations de l'EGFR dans le CPNPC avancé avec métastases cérébrales (ATTACK)

Critère d'intégration:

1,18 ≤ âge et plus. 2. L'histologie ou la cytologie est confirmée comme NSCLC, l'imagerie confirmée comme NSCLC avancé avec métastases cérébrales (y compris les patients avancés en rechute ou nouvellement diagnostiqués après un traitement chirurgical antérieur ; selon la norme de stadification du cancer du poumon de la huitième édition de l'AJCC).

3. A progressé après avoir reçu un traitement EGFR-TKI de première ou deuxième génération, T790M positif.

4. Selon RECIST1.1, le patient a au moins 1 lésion cible intracrânienne et 1 lésion cible extracrânienne. Les exigences pour les lésions cibles sont : des lésions mesurables qui n'ont pas subi de traitement local tel qu'une irradiation ou qui ont clairement progressé après traitement local, avec le diamètre le plus long à l'inclusion ≥ 10 mm (s'il s'agit d'un ganglion lymphatique, le diamètre court maximal est requis pour être ≥15 mm).

5. L'état du cerveau est stable pendant au moins 2 semaines avant le traitement médicamenteux à l'étude, sans aucun traitement corticostéroïde ou anticonvulsivant systémique (oral ou parentéral). Les corticoïdes non résorbables peuvent être utilisés localement et inhalés selon les indications.

6. Le score d'état physique de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) est de 0 ou 1, et il n'y a pas de détérioration au moins 2 semaines avant le traitement médicamenteux à l'étude, et la période de survie prévue n'est pas inférieure à 12 semaines.

7. Les patientes en âge de procréer sont disposées à prendre des mesures contraceptives appropriées à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après le dernier traitement avec le médicament à l'étude et ne doivent pas allaiter ; les patients de sexe masculin sont prêts à partir de la signature du consentement éclairé jusqu'à 6 mois après le dernier traitement avec le médicament à l'étude Utiliser une contraception barrière (c'est-à-dire des préservatifs).

8. Les patientes en âge de procréer doivent avoir un test HCG sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude, et elles doivent être non allaitantes.

9. Les sujets eux-mêmes ont participé volontairement et ont signé un formulaire écrit de consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

1. Avoir reçu l'un des traitements suivants :

   1. Dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, le patient a subi une intervention chirurgicale majeure (telle qu'une craniotomie, une thoracotomie ou une laparotomie, etc.) ou a subi une intervention chirurgicale traumatique mineure (biopsie, bronchoscopie et drainage thoracique). La définition de chirurgie majeure fait référence à la chirurgie de niveau 3 et de niveau 4 précisée dans les « Mesures administratives d'application clinique de la technologie médicale » à l'annexe H, qui a été mise en place le 1er novembre 2018;
   2. Sauf pour les patients ayant reçu une radiothérapie locale (radiothérapie palliative pour les os dans les lésions non cibles) dans les 2 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude ; dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, ils ont reçu plus de 30 % d'irradiation de la moelle osseuse (surface calculée de la moelle osseuse) Voir annexe I), ou ont reçu une radiothérapie extensive ; reçu une radiothérapie du cerveau entier en raison de cette maladie avant l'inscription ;
   3. Récidive dans les 6 mois suivant un traitement adjuvant ou néoadjuvant pour un cancer du poumon précoce ; s'il existe à la fois un traitement néoadjuvant et un traitement adjuvant, la durée du traitement adjuvant sera calculée ;
   4. Il y a un épanchement pleural/épanchement péritonéal qui nécessite une intervention clinique (les patients qui n'ont pas besoin de drainer l'épanchement ou qui sont stables pendant 2 semaines ou plus après le drainage peuvent être inclus ); il y a un épanchement péricardique (une petite quantité de péricarde qui est stable pendant 2 semaines ou plus) Un épanchement liquidien est autorisé à entrer dans le groupe). Si des médicaments anti-tumoraux ont été utilisés localement (tels que la perfusion de la cavité thoracique) pendant le drainage, au moins 5 demi-vies de médicament ou 21 jours (selon la période la plus courte) doivent être élués avant la première administration du traitement à l'étude avant d'être inclus dans le groupe;
   5. Dans les 7 jours précédant la première administration du médicament à l'étude, avez utilisé des inhibiteurs puissants du CYP3A4, des inducteurs puissants ou des médicaments avec une fenêtre thérapeutique étroite de substrats sensibles, ou devez continuer à recevoir ces médicaments pendant la période d'étude (voir l'annexe E pour la liste de drogues);
   6. reçoivent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou peuvent provoquer des torsades de pointes, ou doivent continuer à recevoir ces médicaments pendant la période d'étude (voir l'annexe E pour la liste des médicaments et le temps de sevrage);
   7. Dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude, les cinq demi-vies du médicament à l'étude en tant que sujet participant à d'autres essais cliniques ou encore à d'autres essais cliniques, selon la plus longue (sauf en cas d'échec du dépistage).
2. SCLC mixte et NSCLC mixte, carcinome neuroendocrinien à grandes cellules et carcinome sarcomatoïde confirmé par histologie ou cytologie.
3. Au début du traitement médicamenteux à l'étude, il existe une toxicité résiduelle du traitement antitumoral précédent supérieure au niveau CTCAE 1 qui n'a pas été soulagée, à l'exception de la perte de cheveux et de la neurotoxicité de niveau 2 causée par le traitement antitumoral précédent. Dans le passé, une hémorragie intracrânienne non liée à la tumeur se produisait.

4. Antécédents d'autres tumeurs malignes primitives, à l'exception des suivantes :

   1. Tumeurs malignes guéries, inactives depuis ≥ 5 ans et présentant un très faible risque de récidive avant d'être sélectionnées pour l'étude ;
   2. Cancer de la peau autre que le mélanome ou naevus malin ressemblant à des taches de rousseur qui a été traité de manière adéquate et ne présente aucun signe de récidive de la maladie ;
   3. Carcinome in situ avec un traitement adéquat et aucun signe de récidive de la maladie.
5. Diagnostic des métastases méningées par les symptômes cliniques ou l'imagerie ou le liquide céphalo-rachidien, ou les métastases parenchymateuses cérébrales associées à des métastases méningées.
6. Les patients allergiques au produit de contraste IRM gadolinium ou qui ne tolèrent pas les examens IRM (tels que les stimulateurs cardiaques, les métaux dans le corps, etc.).
7. Toute maladie systémique grave ou mal contrôlée, telle que déterminée par l'investigateur, telle qu'une hypertension mal contrôlée, une susceptibilité active aux saignements ou une infection active. Il n'est pas nécessaire de dépister les maladies chroniques.
8. Fonction gastro-intestinale anormale cliniquement grave, pouvant affecter la prise, le transport ou l'absorption de médicaments, telle que l'incapacité à prendre des médicaments, des nausées ou des vomissements incontrôlables, des antécédents de résection gastro-intestinale étendue, une diarrhée récurrente non traitée, une atrophie Gastrite, des maladies gastriques non traitées nécessitant une pompe à protons inhibiteurs de longue date, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, etc.
9. Encéphalopathie hépatique, syndrome hépatorénal ou cirrhose.

10. Répondre à l'un des résultats d'examen cardiaque suivants :

    1. L'intervalle QT moyen (QTcF) corrigé par la formule de Fridericia obtenu à partir de 3 examens ECG à l'état de repos > 470 msec ;
    2. L'ECG de repos incite à l'existence de divers rythmes cliniquement significatifs, de conduction ou d'anomalies morphologiques de l'ECG jugées par l'investigateur (tels que bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire de 3 degrés, bloc ventriculaire de l'oreillette de 2 degrés et intervalle PR> 250 msec, etc.);
    3. Certains facteurs augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou d'événements d'arythmie, tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou la mort subite inexpliquée ou l'allongement de l'intervalle QT des membres de la famille immédiate âgés de moins de 40 ans. Tout médicament concomitant dans l'intervalle ;
    4. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %.

11. Réserve de moelle osseuse ou fonction d'organe insuffisante, atteignant l'une des limites de laboratoire suivantes (aucun traitement correctif dans la semaine précédant l'examen du sang en laboratoire) :

    1. Nombre absolu de neutrophiles < 1,5 × 109/L ;
    2. Numération plaquettaire<100×109/L ;
    3. Hémoglobine <90 g/L (<9 g/dL);
    4. S'il n'y a pas de métastase hépatique claire, alanine aminotransférase> 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN); s'il y a métastase hépatique, alanine aminotransférase > 5×LSN ;
    5. S'il n'y a pas de transfert hépatique clair, aspartate aminotransférase> 2,5 × LSN ; s'il y a transfert hépatique, aspartate aminotransférase > 5× LSN ;
    6. S'il n'y a pas de métastase hépatique claire, bilirubine totale> 1,5 × LSN ; ou syndrome de Gilbert (hyperbilirubinémie non conjuguée) ou métastase hépatique, bilirubine totale > 3× LSN ;
    7. Créatinine> 1,5 × LSN et taux de clairance de la créatinine < 50 ml / min (calculé par la formule de Cockcroft-Gault); uniquement lorsque créatinine> 1,5 × LSN, le taux de clairance de la créatinine doit être confirmé ;
    8. Albumine sérique (ALB) <28 g/L ;
12. Infections dans lesquelles des bactéries pathogènes produisant actuellement des symptômes ou des maladies nécessitant un traitement systémique se multiplient rapidement, c'est-à-dire des infections actives. Y compris les infections fongiques, bactériennes et/ou virales actives (telles que le VHB, le VIH, etc.).
13. Sujets féminins enceintes, allaitantes ou prévoyant de devenir enceintes pendant la période d'étude.
14. Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, antécédents de maladie pulmonaire interstitielle d'origine médicamenteuse, antécédents de pneumopathie radique nécessitant une corticothérapie ou tout signe de maladie pulmonaire interstitielle cliniquement active.
15. Avoir des antécédents d'hypersensibilité à l'un des ingrédients actifs ou inactifs d'Almonertinib ou à des médicaments ayant une structure chimique similaire ou la même classe d'Almonertinib.
16. Toute maladie oculaire grave ou non contrôlée (en particulier le syndrome de l'œil sec sévère, la kératoconjonctivite sèche, la kératite d'exposition sévère ou d'autres maladies pouvant augmenter les lésions épithéliales) peut augmenter la sécurité des patients selon le jugement du médecin Risque sexuel.
17. Les patients qui peuvent ne pas respecter les procédures et les exigences de la recherche, tels que les patients qui ont des antécédents clairs de troubles neurologiques ou psychiatriques (y compris l'épilepsie ou la démence), et qui souffrent actuellement de troubles mentaux, etc., à en juger par l'investigateur.
18. L'investigateur juge qu'il y a des patients avec des conditions qui mettent en danger la sécurité du patient ou interfèrent avec l'évaluation de l'étude.