Альмонертиниб в сравнении с осимертинибом у пациентов с мутациями EGFR при распространенном НМРЛ с метастазами в головной мозг (ATTACK)

Критерии включения:

1.18 ≤ возраст и старше. 2. Гистология или цитология подтверждает НМРЛ, визуализация подтверждает распространенный НМРЛ с метастазами в головной мозг (включая пациентов с рецидивом или недавно диагностированных поздних стадий после предшествующего хирургического лечения; в соответствии со стандартом стадирования рака легких восьмого издания AJCC).

3. Прогрессировало после лечения EGFR-TKI первого или второго поколения, T790M положительный.

4. Согласно RECIST1.1, у пациента имеется как минимум 1 внутричерепное целевое поражение и 1 внечерепное целевое поражение. Требования к целевым поражениям: поддающиеся измерению поражения, которые не подвергались местному лечению, такому как облучение, или явно прогрессировали после местного лечения, с самым длинным исходным диаметром ≥10 мм (если это лимфатический узел, требуется максимально короткий диаметр для быть ≥15 мм).

5. Состояние головного мозга стабильно в течение как минимум 2 недель до лечения исследуемым препаратом без какого-либо системного (перорального или парентерального) лечения кортикостероидами или противосудорожными препаратами. Неабсорбируемые кортикостероиды можно применять местно и ингаляционно по показаниям.

6. Оценка физического состояния Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) составляет 0 или 1, и нет ухудшения по крайней мере за 2 недели до лечения исследуемым препаратом, а ожидаемый период выживания составляет не менее 12 недель.

7. Пациентки детородного возраста готовы принимать соответствующие меры контрацепции с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после последнего лечения исследуемым препаратом и не должны кормить грудью; пациенты мужского пола готовы от подписания информированного согласия до 6 месяцев после последнего лечения исследуемым препаратом. Используйте барьерную контрацепцию (т.е. презервативы).

8. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на ХГЧ в сыворотке или моче в течение 7 дней до включения в исследование, и они не должны быть в период лактации.

9. Сами субъекты участвовали добровольно и подписали письменную форму информированного согласия.

Критерий исключения:

1. Получили любое из следующих видов лечения:

   1. В течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата пациенту была проведена серьезная хирургическая операция (такая как трепанация черепа, торакотомия или лапаротомия и т. д.) или небольшая травматичная операция (биопсия, бронхоскопия и торакальный дренаж). Определение обширной операции относится к операции уровня 3 и уровня 4, указанной в «Административных мерах по клиническому применению медицинских технологий» в Приложении H, которые были введены в действие 1 ноября 2018 года;
   2. За исключением пациентов, получивших местную лучевую терапию (паллиативная лучевая терапия кости при нецелевых поражениях) в течение 2 недель до первого введения исследуемого препарата; в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата они получили более 30% облучения костного мозга (рассчитанная площадь костного мозга) см. Приложение I) или получили обширную лучевую терапию; перед включением в исследование получали лучевую терапию всего головного мозга в связи с этим заболеванием;
   3. Рецидив в течение 6 месяцев после адъювантной или неоадъювантной терапии раннего рака легкого; если есть как неоадъювантная терапия, так и адъювантная терапия, будет рассчитано время адъювантной терапии;
   4. Имеется плевральный выпот/перитонеальный выпот, требующий клинического вмешательства (могут быть включены пациенты, которым не требуется дренирование выпота или состояние которых стабильно в течение 2 недель и более после дренирования); имеется перикардиальный выпот (небольшой объем перикарда, который стабилен в течение 2 недель и более) Допускается поступление жидкости в группу). Если противоопухолевые препараты применялись местно (например, перфузия грудной полости) во время дренирования, то перед первым введением исследуемого препарата должно пройти не менее 5 периодов полувыведения или 21 день (в зависимости от того, что короче), прежде чем они будут включены в исследование. группа;
   5. В течение 7 дней до первого введения исследуемого препарата применяли сильные ингибиторы CYP3A4, сильные индукторы или препараты с узким терапевтическим диапазоном чувствительных субстратов или нуждаются в продолжении приема этих препаратов в течение периода исследования (см. список в Приложении E). наркотиков);
   6. Получают препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT или могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию, или нуждаются в продолжении приема этих препаратов в течение периода исследования (список препаратов и время вымывания см. в Приложении E);
   7. В течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата пять периодов полувыведения исследуемого препарата в качестве субъекта, участвующего в других клинических испытаниях или все еще в других клинических испытаниях, в зависимости от того, что дольше (за исключением неудачного скрининга).
2. Смешанный SCLC и смешанный NSCLC, крупноклеточная нейроэндокринная карцинома и саркоматоидная карцинома, подтвержденная гистологически или цитологически.
3. В начале лечения исследуемым лекарственным средством имеется остаточная токсичность предыдущего противоопухолевого лечения, превышающая уровень 1 СТСАЕ, которая не была уменьшена, за исключением выпадения волос и нейротоксичности уровня 2, вызванных предыдущим противоопухолевым лечением. В прошлом имело место внутричерепное кровоизлияние, не связанное с опухолью.

4. Другие первичные злокачественные опухоли в анамнезе, за исключением следующих:

   1. Злокачественные опухоли, которые были вылечены, были неактивными в течение ≥ 5 лет и имели очень низкий риск рецидива до того, как были выбраны для исследования;
   2. Немеланомный рак кожи или злокачественный веснушчатый невус, который был адекватно пролечен и не имеет признаков рецидива заболевания;
   3. Карцинома in situ при адекватном лечении и отсутствии признаков рецидива заболевания.
5. Диагностика менингеальных метастазов по клиническим симптомам или визуализации, или спинномозговой жидкости, или паренхиматозных метастазов в головной мозг в сочетании с менингеальными метастазами.
6. Пациенты с аллергией на контрастное вещество МРТ гадолиний или которые не переносят МРТ-исследования (например, кардиостимуляторы, металлы в организме и т. д.).
7. Любое серьезное или плохо контролируемое системное заболевание, определенное исследователем, такое как плохо контролируемая артериальная гипертензия, активная предрасположенность к кровотечениям или активная инфекция. Нет необходимости проходить обследование на наличие хронических заболеваний.
8. Клинически серьезные нарушения функции желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на прием, транспортировку или всасывание лекарств, такие как неспособность принимать лекарства, неконтролируемая тошнота или рвота, обширная резекция желудочно-кишечного тракта в анамнезе, неизлечимая рецидивирующая диарея, атрофия Гастрит, нелеченные заболевания желудка, требующие протонной помпы ингибиторы в течение длительного времени, болезнь Крона, язвенный колит и др.
9. Печеночная энцефалопатия, гепаторенальный синдром или цирроз.

10. Достигните любого из следующих результатов кардиологического обследования:

    1. Средний интервал QT (QTcF), скорректированный по формуле Фридериции, полученный по 3 исследованиям ЭКГ в состоянии покоя > 470 мс;
    2. ЭКГ в покое свидетельствует о наличии различных клинически значимых ритмов, нарушений проводимости или морфологических аномалий ЭКГ, оцениваемых исследователем (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада 3 степени, предсердно-желудочковая блокада 2 степени и интервал PR > 250 мс и т. д.);
    3. Существуют любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или эпизодов аритмии, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть или удлиненный интервал QT ближайших членов семьи в возрасте до 40 лет. Любые сопутствующие препараты в промежутке;
    4. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%.

11. Недостаточный резерв костного мозга или функции органов, достигающий любого из следующих лабораторных пределов (отсутствие корректирующего лечения в течение 1 недели до лабораторного исследования крови):

    1. Абсолютное количество нейтрофилов <1,5×109/л;
    2. Количество тромбоцитов <100×109/л;
    3. Гемоглобин <90 г/л (<9 г/дл);
    4. Если нет явных метастазов в печень, аланинаминотрансфераза > 2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); если есть метастазы в печень, аланинаминотрансфераза > 5×ВГН;
    5. Если нет четкого переноса печени, аспартатаминотрансфераза > 2,5×ВГН; если есть перенос печени, аспартатаминотрансфераза > 5×ВГН;
    6. Если нет явных метастазов в печень, общий билирубин > 1,5×ВГН; или синдром Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) или метастазы в печень, общий билирубин> 3×ВГН;
    7. креатинин > 1,5 × ВГН и скорость клиренса креатинина < 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта); только при креатинине >1,5×ВГН, скорость клиренса креатинина должна быть подтверждена;
    8. Сывороточный альбумин (ALB) <28 г/л;
12. Инфекции, при которых быстро размножаются патогенные бактерии, вызывающие в настоящее время симптомы или заболевания, требующие системного лечения, то есть активные инфекции. Включая активные грибковые, бактериальные и/или вирусные инфекции (такие как HBV, ВИЧ и т.д.).
13. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть в период исследования.
14. Интерстициальное заболевание легких в анамнезе, интерстициальное заболевание легких в анамнезе, радиационный пневмонит в анамнезе, требующий стероидной терапии, или любые признаки клинически активного интерстициального заболевания легких.
15. Иметь в анамнезе гиперчувствительность к любым активным или неактивным ингредиентам альмонертиниба или к препаратам с аналогичной химической структурой или тому же классу альмонертиниба.
16. Любое серьезное или неконтролируемое заболевание глаз (особенно тяжелый синдром сухого глаза, сухой кератоконъюнктивит, тяжелый экспозиционный кератит или другие заболевания, которые могут усилить повреждение эпителия) могут повысить безопасность пациентов по мнению врача. Сексуальный риск.
17. Пациенты, которые могут иметь плохое соблюдение процедур и требований исследования, например, пациенты, имеющие в анамнезе явные неврологические или психические расстройства (включая эпилепсию или деменцию), и в настоящее время страдающие психическими расстройствами и т. д., по мнению исследователя.
18. Исследователь считает, что есть пациенты с состояниями, которые угрожают безопасности пациента или мешают оценке исследования.