Almonertinib versus Osimertinib bei Patienten mit EGFR-Mutationen bei fortgeschrittenem NSCLC mit Hirnmetastasen (ATTACK)

Einschlusskriterien:

1,18 ≤ Alter und älter. 2. Histologie oder Zytologie wird als NSCLC bestätigt, die Bildgebung wird als fortgeschrittenes NSCLC mit Hirnmetastasen bestätigt (einschließlich rezidivierter oder neu diagnostizierter Patienten im fortgeschrittenen Stadium nach vorheriger chirurgischer Behandlung; gemäß AJCC-Statistikstandard für Lungenkrebs, achte Ausgabe).

3. Progression nach Erhalt der EGFR-TKI-Behandlung der ersten oder zweiten Generation, T790M-positiv.

4. Gemäß RECIST1.1 hat der Patient mindestens 1 intrakranielle Zielläsion und 1 extrakranielle Zielläsion. Die Anforderungen an Zielläsionen sind: messbare Läsionen, die keiner lokalen Behandlung, wie z ≥15 mm sein).

5. Der Gehirnzustand ist für mindestens 2 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament ohne systemische (orale oder parenterale) Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antikonvulsiva stabil. Nicht resorbierbare Kortikosteroide können entsprechend den Indikationen lokal angewendet und inhaliert werden.

6. Der körperliche Statuswert der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) beträgt 0 oder 1, und es gibt keine Verschlechterung mindestens 2 Wochen vor der Behandlung mit dem Studienmedikament, und die erwartete Überlebenszeit beträgt nicht weniger als 12 Wochen.

7. Patientinnen im gebärfähigen Alter sind bereit, ab Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament geeignete Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen und sollten nicht stillen; männliche Patienten sind nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung bereit, bis 6 Monate nach der letzten Behandlung mit dem Studienmedikament Barriereverhütungsmittel (dh Kondome) zu verwenden.

8. Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme in die Studie einen negativen Serum- oder Urin-HCG-Test haben und dürfen nicht stillen.

9. Die Probanden selbst nahmen freiwillig teil und unterzeichneten eine schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

1. eine der folgenden Behandlungen erhalten haben:

   1. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments hat sich der Patient einer größeren Operation (z. B. Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie usw.) oder einer kleineren traumatischen Operation (Biopsie, Bronchoskopie und Thoraxdrainage) unterzogen. Die Definition einer größeren Operation bezieht sich auf die in den „Administrative Measures for the Clinical Application of Medical Technology“ in Anhang H spezifizierten Operationen der Stufen 3 und 4, die am 1. November 2018 umgesetzt wurden;
   2. Außer bei Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine lokale Strahlentherapie (palliative Strahlentherapie für Knochen in Nicht-Zielläsionen) erhalten haben; innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments mehr als 30 % Knochenmarkbestrahlung (berechnete Fläche des Knochenmarks) (siehe Anhang I) oder umfangreiche Strahlentherapie erhalten haben; vor der Einschreibung eine Ganzhirn-Strahlentherapie aufgrund dieser Krankheit erhalten;
   3. Rezidiv innerhalb von 6 Monaten nach adjuvanter oder neoadjuvanter Behandlung von Lungenkrebs im Frühstadium; wenn sowohl eine neoadjuvante als auch eine adjuvante Therapie vorliegt, wird die adjuvante Behandlungszeit berechnet;
   4. Es gibt einen Pleuraerguss/Peritonealerguss, der eine klinische Intervention erfordert (Patienten, die den Erguss nicht drainieren müssen oder die nach der Drainage 2 Wochen oder länger stabil sind, können eingeschlossen werden); es gibt einen Perikarderguss (eine kleine Menge Perikard, die 2 Wochen oder länger stabil ist) Flüssigkeitserguss darf in die Gruppe gelangen). Wenn Anti-Tumor-Medikamente lokal (z. B. Perfusion der Brusthöhle) während der Drainage verwendet wurden, müssen mindestens 5 Arzneimittel-Halbwertszeiten oder 21 Tage (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eluiert werden, bevor es in das Studienmedikament aufgenommen wird Gruppe;
   5. Innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments starke CYP3A4-Inhibitoren, starke Induktoren oder Medikamente mit einem engen therapeutischen Fenster von empfindlichen Substraten verwendet haben oder diese Medikamente während des Studienzeitraums weiterhin erhalten müssen (siehe Anhang E für die Liste von Drogen);
   6. Arzneimittel erhalten, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern oder Torsades de Pointes verursachen können, oder diese Arzneimittel während des Studienzeitraums weiterhin erhalten müssen (siehe Anhang E für Arzneimittelliste und Auswaschzeit);
   7. Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments die fünf Halbwertszeiten des Studienmedikaments als Proband, der an anderen klinischen Studien oder noch an anderen klinischen Studien teilnimmt, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist (außer bei Screening-Versagen).
2. Gemischtes SCLC und gemischtes NSCLC, großzelliges neuroendokrines Karzinom und sarkomatoides Karzinom, bestätigt durch Histologie oder Zytologie.
3. Zu Beginn der Behandlung mit dem Studienmedikament besteht eine Resttoxizität der vorherigen Antitumorbehandlung, die größer als CTCAE-Stufe 1 ist und nicht gelindert wurde, mit Ausnahme von Haarausfall und Neurotoxizität der Stufe 2, die durch die vorherige Antitumorbehandlung verursacht wurden. In der Vergangenheit kam es zu intrakraniellen Blutungen, die nichts mit dem Tumor zu tun hatten.

4. Vorgeschichte anderer primärer bösartiger Tumore, mit Ausnahme der folgenden:

   1. Bösartige Tumore, die geheilt wurden, seit ≥ 5 Jahren inaktiv waren und ein sehr geringes Rezidivrisiko haben, bevor sie für die Studie ausgewählt werden;
   2. Nicht-Melanom-Hautkrebs oder bösartiger sommersprossenartiger Nävus, der angemessen behandelt wurde und keine Anzeichen für ein Wiederauftreten der Krankheit aufweist;
   3. Carcinoma in situ mit adäquater Behandlung und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens der Krankheit.
5. Diagnose von meningealen Metastasen durch klinische Symptome oder bildgebende Verfahren oder Liquor cerebrospinalis oder Hirnparenchymmetastasen in Kombination mit meningealen Metastasen.
6. Patienten, die allergisch auf MRT-Kontrastmittel Gadolinium reagieren oder MRT-Untersuchungen nicht vertragen (z. B. Herzschrittmacher, Metalle im Körper etc.).
7. Jede schwere oder schlecht kontrollierte systemische Erkrankung, wie vom Prüfarzt festgestellt, wie schlecht kontrollierter Bluthochdruck, aktive Blutungsanfälligkeit oder aktive Infektion. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
8. Klinisch schwerwiegende anormale Magen-Darm-Funktion, die die Einnahme, den Transport oder die Resorption von Arzneimitteln beeinträchtigen kann, wie z Hemmstoffe für eine lange Zeit, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa usw.
9. Hepatische Enzephalopathie, hepatorenales Syndrom oder Zirrhose.

10. Erfüllen Sie eines der folgenden kardiologischen Untersuchungsergebnisse:

    1. Das durchschnittliche QT-Intervall (QTcF), korrigiert durch die Fridericia-Formel, erhalten aus 3 EKG-Untersuchungen im Ruhezustand > 470 ms;
    2. Das Ruhe-EKG weist auf das Vorhandensein verschiedener klinisch signifikanter Rhythmen, Überleitungs- oder EKG-morphologischer Anomalien hin, die vom Prüfarzt beurteilt werden (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block 3. Grades, ventrikulärer Atriumblock 2. Grades und PR-Intervall > 250 ms usw.);
    3. Es gibt Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder von Arrhythmie-Ereignissen erhöhen, wie z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder unerklärlicher plötzlicher Tod oder verlängertes QT von unmittelbaren Familienmitgliedern unter 40 Jahren Alle begleitenden Medikamente im Intervall;
    4. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.

11. Unzureichende Knochenmarkreserve oder Organfunktion, Erreichen einer der folgenden Laborgrenzen (keine korrigierende Behandlung innerhalb von 1 Woche vor der Laboruntersuchung des Blutes):

    1. Absolute Neutrophilenzahl <1,5×109/L;
    2. Thrombozytenzahl<100×109/L;
    3. Hämoglobin <90 g/l (<9 g/dl);
    4. Wenn keine eindeutigen Lebermetastasen vorliegen, Alanin-Aminotransferase > 2,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN); bei Lebermetastasen Alaninaminotransferase > 5xULN;
    5. Wenn kein eindeutiger Lebertransfer vorliegt, Aspartat-Aminotransferase > 2,5 × ULN; bei Lebertransfer Aspartataminotransferase > 5xULN;
    6. Wenn keine eindeutigen Lebermetastasen vorhanden sind, Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN; oder Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) oder Lebermetastasen, Gesamtbilirubin > 3×ULN;
    7. Kreatinin > 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance-Rate < 50 ml/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel); nur wenn Kreatinin>1,5×ULN, die Kreatinin-Clearance-Rate muss bestätigt werden;
    8. Serumalbumin (ALB) < 28 g/L;
12. Infektionen, bei denen sich pathogene Bakterien, die derzeit Symptome hervorrufen, oder Erkrankungen, die einer systemischen Behandlung bedürfen, rasch vermehren, also aktive Infektionen. Einschließlich aktiver Pilz-, Bakterien- und/oder Virusinfektionen (wie HBV, HIV usw.).
13. Weibliche Probanden, die während des Studienzeitraums schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
14. Eine Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung, eine Vorgeschichte einer arzneimittelinduzierten interstitiellen Lungenerkrankung, eine Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis, die eine Steroidtherapie erfordert, oder irgendein Hinweis auf eine klinisch aktive interstitielle Lungenerkrankung.
15. Haben Sie eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Bestandteile von Almonertinib oder gegen Arzneimittel mit ähnlicher chemischer Struktur oder derselben Klasse von Almonertinib.
16. Jede schwere oder unkontrollierte Augenerkrankung (insbesondere schweres Syndrom des trockenen Auges, trockene Keratokonjunktivitis, schwere Expositionskeratitis oder andere Erkrankungen, die die Epithelschädigung verstärken können) kann nach ärztlicher Einschätzung die Sicherheit des Patienten erhöhen. Sexuelles Risiko.
17. Patienten, die die Forschungsverfahren und -anforderungen möglicherweise schlecht einhalten, wie z.
18. Der Prüfer beurteilt, dass es Patienten mit Zuständen gibt, die die Sicherheit des Patienten gefährden oder die Auswertung der Studie beeinträchtigen.