Almonertinib versus osimertinib en pacientes con mutaciones de EGFR en CPNM avanzado con metástasis cerebrales (ATTACK)

Criterios de inclusión:

1.18 ≤ edad y más. 2. La histología o la citología se confirman como NSCLC, las imágenes confirman como NSCLC avanzado con metástasis cerebral (incluidos los pacientes avanzados en recaída o recién diagnosticados después de un tratamiento quirúrgico previo; de acuerdo con el estándar de estadificación del cáncer de pulmón de la octava edición del AJCC).

3. Progresó después de recibir tratamiento EGFR-TKI de primera o segunda generación, T790M positivo.

4. Según RECIST1.1, el paciente tiene al menos 1 lesión en diana intracraneal y 1 lesión en diana extracraneal. Los requisitos para las lesiones diana son: lesiones medibles que no se hayan sometido a un tratamiento local como la irradiación o que hayan progresado claramente después del tratamiento local, con el diámetro más largo al inicio ≥10 mm (si es un ganglio linfático, se requiere el diámetro corto máximo para ser ≥15 mm).

5. La afección cerebral es estable durante al menos 2 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio, sin ningún tratamiento sistémico (oral o parenteral) con corticosteroides o anticonvulsivos. Los corticosteroides no absorbibles pueden usarse localmente e inhalarse según las indicaciones.

6. La puntuación del estado físico del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) es 0 o 1, y no hay deterioro al menos 2 semanas antes del tratamiento con el fármaco del estudio, y el período de supervivencia esperado no es inferior a 12 semanas.

7. Las pacientes en edad fértil están dispuestas a tomar las medidas anticonceptivas adecuadas desde la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después del último tratamiento con el fármaco del estudio y no deben amamantar; Los pacientes varones están dispuestos a firmar el consentimiento informado hasta 6 meses después del último tratamiento con el fármaco del estudio Utilizar métodos anticonceptivos de barrera (p. ej., preservativos).

8. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de HCG en suero u orina negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción en el estudio y no deben estar amamantando.

9. Los propios sujetos participaron voluntariamente y firmaron un consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

1. Haber recibido alguno de los siguientes tratamientos:

   1. Dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, el paciente se ha sometido a una cirugía mayor (como craneotomía, toracotomía o laparotomía, etc.) o a una cirugía traumática menor (biopsia, broncoscopia y drenaje torácico). La definición de cirugía mayor se refiere a la cirugía de nivel 3 y nivel 4 especificada en las “Medidas Administrativas para la Aplicación Clínica de la Tecnología Médica” en el Anexo H, que se implementó el 1 de noviembre de 2018;
   2. Excepto para los pacientes que hayan recibido radioterapia local (radioterapia paliativa para huesos en lesiones no diana) dentro de las 2 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio; dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, han recibido más del 30 % de irradiación de la médula ósea (área calculada de la médula ósea) Ver Anexo I) o han recibido radioterapia extensa; recibió radioterapia total del cerebro debido a esta enfermedad antes de la inscripción;
   3. Recurrencia dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento adyuvante o neoadyuvante para el cáncer de pulmón temprano; si hay tanto terapia neoadyuvante como terapia adyuvante, se calculará el tiempo de tratamiento adyuvante;
   4. Hay derrame pleural/derrame peritoneal que requiere intervención clínica (se pueden incluir pacientes que no necesitan drenar el derrame o que están estables durante 2 semanas o más después del drenaje); hay derrame pericárdico (una pequeña cantidad de pericardio que es estable durante 2 semanas o más) Se permite que el derrame de líquido ingrese al grupo). Si se han utilizado fármacos antitumorales localmente (como la perfusión de la cavidad torácica) durante el drenaje, se deben eluir al menos 5 vidas medias del fármaco o 21 días (lo que sea más corto) antes de la primera administración del tratamiento del estudio antes de incluirlo en el grupo;
   5. Dentro de los 7 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, ha utilizado inhibidores potentes de CYP3A4, inductores potentes o fármacos con una ventana terapéutica estrecha de sustratos sensibles, o necesita continuar recibiendo estos fármacos durante el período de estudio (consulte el Apéndice E para ver la lista). de drogas);
   6. Están recibiendo medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o que pueden causar torsades de pointes, o necesitan continuar recibiendo estos medicamentos durante el período de estudio (consulte el Apéndice E para ver la lista de medicamentos y el tiempo de lavado);
   7. Dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio, las cinco vidas medias del fármaco del estudio como sujeto que participa en otros ensayos clínicos o aún en otros ensayos clínicos, lo que sea más largo (excepto en caso de fracaso de la detección).
2. SCLC mixto y NSCLC mixto, carcinoma neuroendocrino de células grandes y carcinoma sarcomatoide confirmado por histología o citología.
3. Al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio, existe una toxicidad residual del tratamiento antitumoral anterior superior al nivel 1 de CTCAE que no se ha aliviado, salvo la caída del cabello y la neurotoxicidad de nivel 2 provocada por el antitumoral anterior. En el pasado, se produjo una hemorragia intracraneal no relacionada con el tumor.

4. Antecedentes de otros tumores malignos primarios, excepto los siguientes:

   1. Tumores malignos que se han curado, han estado inactivos durante ≥ 5 años y tienen un riesgo muy bajo de recurrencia antes de ser seleccionados para el estudio;
   2. Cáncer de piel no melanoma o nevo maligno tipo peca que ha sido tratado adecuadamente y no tiene evidencia de recurrencia de la enfermedad;
   3. Carcinoma in situ con tratamiento adecuado y sin evidencia de recurrencia de la enfermedad.
5. Diagnóstico de metástasis meníngea por síntomas clínicos o imágenes o líquido cefalorraquídeo, o metástasis parenquimatosa cerebral combinada con metástasis meníngea.
6. Pacientes que son alérgicos al agente de contraste de resonancia magnética gadolinio o que no pueden tolerar los exámenes de resonancia magnética (como marcapasos, metales en el cuerpo, etc.).
7. Cualquier enfermedad sistémica grave o mal controlada, según lo determine el investigador, como hipertensión mal controlada, susceptibilidad activa al sangrado o infección activa. No hay necesidad de detectar enfermedades crónicas.
8. Función gastrointestinal anormal clínicamente grave, que puede afectar la ingesta, el transporte o la absorción de medicamentos, como incapacidad para tomar medicamentos, náuseas o vómitos incontrolables, antecedentes de resección gastrointestinal extensa, diarrea recurrente no curada, atrofia Gastritis, enfermedades gástricas no curadas que requieren bomba de protones inhibidores durante mucho tiempo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, etc.
9. Encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal o cirrosis.

10. Cumplir con cualquiera de los siguientes resultados del examen cardíaco:

    1. El intervalo QT promedio (QTcF) corregido por la fórmula de Fridericia obtenido de 3 exámenes de ECG en estado de reposo> 470 mseg;
    2. El ECG de reposo indica la existencia de varios ritmos clínicamente significativos, conducción o anomalías morfológicas del ECG juzgadas por el investigador (como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de 3 grados, bloqueo ventricular atrio de 2 grados e intervalo PR > 250 mseg, etc.);
    3. Hay factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QTc o eventos de arritmia, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable o QT prolongado de familiares directos menores de 40 años. Cualquier medicamento concomitante en el intervalo;
    4. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.

11. Reserva insuficiente de médula ósea o función de órganos, alcanzando cualquiera de los siguientes límites de laboratorio (sin tratamiento correctivo dentro de 1 semana antes del examen de laboratorio de sangre):

    1. Recuento absoluto de neutrófilos <1,5×109/L;
    2. Recuento de plaquetas <100×109/L;
    3. Hemoglobina <90 g/L (<9 g/dL);
    4. Si no hay metástasis hepática clara, alanina aminotransferasa > 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN); si hay metástasis hepática, alanina aminotransferasa > 5×LSN;
    5. Si no hay transferencia hepática clara, aspartato aminotransferasa > 2,5×LSN; si hay transferencia hepática, aspartato aminotransferasa > 5×LSN;
    6. Si no hay metástasis hepática clara, bilirrubina total> 1,5 × LSN; o síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada) o metástasis hepática, bilirrubina total > 3×LSN;
    7. Creatinina > 1,5 × LSN y tasa de aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault); solo cuando la creatinina> 1.5 × LSN, la tasa de depuración de creatinina necesita ser confirmada;
    8. Albúmina sérica (ALB) <28 g/L;
12. Infecciones en las que bacterias patógenas que actualmente están produciendo síntomas o enfermedades que requieren tratamiento sistémico se están multiplicando rápidamente, es decir, infecciones activas. Incluyendo infecciones fúngicas, bacterianas y/o virales activas (como VHB, VIH, etc.).
13. Mujeres que estén embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas durante el período de estudio.
14. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, antecedentes de neumonitis por radiación que requiera terapia con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
15. Tiene antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes activos o inactivos de Almonertinib o a medicamentos con una estructura química similar o la misma clase de Almonertinib.
16. Cualquier enfermedad ocular grave o no controlada (especialmente síndrome de ojo seco grave, queratoconjuntivitis seca, queratitis por exposición grave u otras enfermedades que puedan aumentar el daño epitelial) puede aumentar la seguridad de los pacientes a juicio del médico. Riesgo sexual.
17. Pacientes que pueden tener un cumplimiento deficiente de los procedimientos y requisitos de la investigación, como pacientes que tienen antecedentes claros de trastornos neurológicos o psiquiátricos (incluidas epilepsia o demencia) y que actualmente padecen trastornos mentales, etc., a juicio del investigador.
18. El investigador juzga que hay pacientes con condiciones que ponen en peligro la seguridad del paciente o interfieren con la evaluación del estudio.