Almonertinib versus Osimertinib hos patienter med EGFR-mutationer i avanceret NSCLC med hjernemetastaser (ATTACK)

Inklusionskriterier:

1,18 ≤ alder og derover. 2. Histologi eller cytologi er bekræftet som NSCLC, billeddiagnostik bekræftet som fremskreden NSCLC med hjernemetastaser (inklusive recidiverende eller nydiagnosticerede fremskredne patienter efter tidligere kirurgisk behandling; i henhold til AJCC ottende udgave af lungekræftstadiestandard).

3. Fremskridt efter at have modtaget første eller anden generation EGFR-TKI behandling, T790M positiv.

4. Ifølge RECIST1.1 har patienten mindst 1 intrakraniel mållæsion og 1 ekstrakraniel mållæsion. Kravene til mållæsioner er: målbare læsioner, der ikke har gennemgået lokal behandling såsom bestråling eller er tydeligt udviklet efter lokal behandling, med den længste diameter ved baseline ≥10 mm (hvis det er en lymfeknude, kræves den maksimale korte diameter for at være ≥15 mm).

5. Hjernetilstanden er stabil i mindst 2 uger før undersøgelsens lægemiddelbehandling uden systemisk (oral eller parenteral) kortikosteroid eller antikonvulsiv lægemiddelbehandling. Ikke-absorberbare kortikosteroider kan anvendes lokalt og inhaleres i henhold til indikationerne.

6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fysisk statusscore er 0 eller 1, og der er ingen forringelse mindst 2 uger før undersøgelsens lægemiddelbehandling, og den forventede overlevelsesperiode er ikke mindre end 12 uger.

7. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder er villige til at tage passende svangerskabsforebyggende foranstaltninger fra underskrivelse af det informerede samtykke til 6 måneder efter sidste behandling med undersøgelseslægemidlet og bør ikke amme; mandlige patienter er villige fra at underskrive det informerede samtykke til 6 måneder efter sidste behandling med undersøgelsesmidlet. Brug barriereprævention (dvs. kondomer).

8. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller urin-HCG-test inden for 7 dage før optagelse i undersøgelsen, og de skal være ikke-ammende.

9. Forsøgspersonerne deltog selv frivilligt og underskrev en skriftlig informeret samtykkeerklæring.

Ekskluderingskriterier:

1. Har modtaget nogen af ​​følgende behandlinger:

   1. Inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet har patienten gennemgået større operationer (såsom kraniotomi, thorakotomi eller laparotomi osv.) eller gennemgået mindre traumatisk kirurgi (biopsi, bronkoskopi og thoraxdrænage). Definitionen af ​​større operation refererer til niveau 3 og niveau 4 operation specificeret i "Administrative foranstaltninger til klinisk anvendelse af medicinsk teknologi" i bilag H, som blev implementeret 1. november 2018;
   2. Bortset fra patienter, der har modtaget lokal strålebehandling (palliativ strålebehandling for knogle i ikke-mållæsioner) inden for 2 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet; inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet har de modtaget mere end 30 % knoglemarvsbestråling (beregnet knoglemarvsareal) Se bilag I), eller modtaget omfattende strålebehandling; modtog strålebehandling af hele hjernen på grund af denne sygdom før indskrivning;
   3. Tilbagefald inden for 6 måneder efter adjuverende eller neoadjuverende behandling for tidlig lungecancer; hvis der er både neoadjuverende terapi og adjuverende terapi, beregnes den adjuverende behandlingstid;
   4. Der er pleural effusion/peritoneal effusion, der kræver klinisk intervention (patienter, der ikke behøver at dræne effusionen, eller som er stabile i 2 uger eller mere efter dræning kan inkluderes); der er perikardiel effusion (en lille mængde perikardium, der er stabil i 2 uger eller mere) Væskeudstrømning tillades at komme ind i gruppen). Hvis antitumorlægemidler er blevet brugt lokalt (såsom perfusion af brysthulen) under dræning, skal mindst 5 lægemiddelhalveringstider eller 21 dage (alt efter hvad der er kortest) elueres før den første administration af undersøgelsesbehandlingen, før de inkluderes i gruppe;
   5. Har inden for 7 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet brugt stærke CYP3A4-hæmmere, stærke induktorer eller lægemidler med et snævert terapeutisk vindue af følsomme substrater, eller har behov for at fortsætte med at modtage disse lægemidler i undersøgelsesperioden (se appendiks E for listen af stoffer);
   6. Modtager lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet eller kan forårsage torsades de pointes, eller har behov for at fortsætte med at modtage disse lægemidler i undersøgelsesperioden (se bilag E for lægemiddellisten og udvaskningstid);
   7. Inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet, de fem halveringstider for undersøgelseslægemidlet som forsøgsperson, der deltager i andre kliniske forsøg eller stadig i andre kliniske forsøg, alt efter hvad der er længst (undtagen screeningsfejl).
2. Blandet SCLC og blandet NSCLC, storcellet neuroendokrin karcinom og sarcomatoid karcinom bekræftet af histologi eller cytologi.
3. I begyndelsen af ​​studiets lægemiddelbehandling er der en resterende toksicitet af den tidligere antitumorbehandling, der er større end CTCAE niveau 1, som ikke er lindret, bortset fra hårtab og niveau 2 neurotoksicitet forårsaget af den tidligere antitumor. Tidligere forekom intrakraniel blødning, der ikke var relateret til tumoren.

4. Anamnese med andre primære maligne tumorer, bortset fra følgende:

   1. Ondartede tumorer, der er blevet helbredt, har været inaktive i ≥ 5 år og har en meget lav risiko for tilbagefald, før de blev udvalgt til undersøgelsen;
   2. Ikke-melanom hudkræft eller ondartet fregnelignende nævus, der er blevet tilstrækkeligt behandlet og ikke har tegn på sygdomsgentagelse;
   3. Carcinom in situ med tilstrækkelig behandling og ingen tegn på sygdomsgentagelse.
5. Diagnose af meningeal metastase ved kliniske symptomer eller billeddiagnostik eller cerebrospinalvæske, eller parenkymmetastase i hjernen kombineret med meningeal metastase.
6. Patienter, der er allergiske over for MR-kontrastmiddel gadolinium, eller som ikke kan tåle MR-undersøgelser (såsom pacemakere, metaller i kroppen osv.).
7. Enhver alvorlig eller dårligt kontrolleret systemisk sygdom, som bestemt af investigator, såsom dårligt kontrolleret hypertension, aktiv blødningsfølsomhed eller aktiv infektion. Der er ingen grund til at screene for kroniske sygdomme.
8. Klinisk alvorlig abnorm mave-tarmfunktion, som kan påvirke indtagelse, transport eller absorption af lægemidler, såsom manglende evne til at tage medicin, ukontrollerbar kvalme eller opkastning, historie med omfattende gastrointestinal resektion, uhelbredt tilbagevendende diarré, atrofi Gastritis, uhelbredte mavesygdomme, der kræver protonpumpe hæmmere i længere tid, Crohns sygdom, colitis ulcerosa mv.
9. Hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller skrumpelever.

10. Mød et af følgende resultater af hjerteundersøgelser:

    1. Det gennemsnitlige QT-interval (QTcF) korrigeret med Fridericias formel opnået fra 3 EKG-undersøgelser i hviletilstand > 470 msek;
    2. Hvile-EKG anmoder om eksistensen af ​​forskellige klinisk signifikante rytmer, lednings- eller EKG-morfologiske abnormiteter vurderet af investigator (såsom komplet venstre grenblok, 3 graders atrioventrikulær blokering, 2 graders atriumventrikulær blokering og PR-interval > 250 msek osv.);
    3. Der er faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller arytmier, såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død eller forlænget QT hos nærmeste familiemedlemmer under 40 år Eventuelle samtidige lægemidler i intervallet;
    4. Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%.

11. Utilstrækkelig knoglemarvsreserve eller organfunktion, når nogen af ​​følgende laboratoriegrænser (ingen korrigerende behandling inden for 1 uge før laboratorieundersøgelse af blod):

    1. Absolut neutrofiltal <1,5×109/L;
    2. Blodpladeantal<100×109/L;
    3. Hæmoglobin <90 g/L (<9 g/dL);
    4. Hvis der ikke er tydelig levermetastase, alaninaminotransferase > 2,5 gange den øvre grænse for normal (ULN); hvis der er levermetastaser, alaninaminotransferase> 5×ULN;
    5. Hvis der ikke er nogen klar leveroverførsel, aspartataminotransferase > 2,5×ULN; hvis der er leveroverførsel, aspartataminotransferase> 5×ULN;
    6. Hvis der ikke er tydelig levermetastase, total bilirubin > 1,5×ULN; eller Gilbert syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) eller levermetastaser, total bilirubin > 3×ULN;
    7. Kreatinin>1,5×ULN og kreatininclearance-hastighed <50 ml/min (beregnet ved Cockcroft-Gaults formel); kun når kreatinin>1,5×ULN, kreatininclearance rate skal bekræftes;
    8. Serumalbumin (ALB) <28 g/L;
12. Infektioner, hvor patogene bakterier, der i øjeblikket producerer symptomer eller sygdomme, der kræver systemisk behandling, hurtigt formerer sig, det vil sige aktive infektioner. Herunder aktive svampe-, bakterie- og/eller virusinfektioner (såsom HBV, HIV osv.).
13. Kvindelige forsøgspersoner, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide i løbet af undersøgelsesperioden.
14. En historie med interstitiel lungesygdom, en historie med lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, en historie med strålingspneumonitis, der kræver steroidbehandling, eller ethvert tegn på klinisk aktiv interstitiel lungesygdom.
15. Har en historie med overfølsomhed over for aktive eller inaktive ingredienser i Almonertinib eller over for lægemidler med lignende kemisk struktur eller samme klasse af Almonertinib.
16. Enhver alvorlig eller ukontrolleret øjensygdom (især alvorligt tørre øjensyndrom, tør keratokonjunktivitis, alvorlig eksponeringskeratitis eller andre sygdomme, der kan øge epitelskader) kan øge patienternes sikkerhed efter lægens vurdering Seksuel risiko.
17. Patienter, der kan have dårlig overholdelse af forskningsprocedurerne og -kravene, såsom patienter, der har en klar historie med neurologiske eller psykiatriske lidelser (herunder epilepsi eller demens), og som i øjeblikket lider af psykiske lidelser osv., som vurderet af investigator.
18. Investigator vurderer, at der er patienter med tilstande, der bringer patientens sikkerhed i fare eller forstyrrer evalueringen af ​​undersøgelsen.