Almonertinib versus osimertinib bij patiënten met EGFR-mutaties bij gevorderde NSCLC met hersenmetastasen (ATTACK)

Inclusiecriteria:

1,18 ≤ leeftijd en hoger. 2. Histologie of cytologie is bevestigd als NSCLC, beeldvorming bevestigd als gevorderd NSCLC met hersenmetastase (inclusief recidiverende of nieuw gediagnosticeerde gevorderde patiënten na eerdere chirurgische behandeling; volgens AJCC achtste editie stadiëringsstandaard voor longkanker).

3. Vooruitgang na behandeling met EGFR-TKI van de eerste of tweede generatie, T790M positief.

4. Volgens RECIST1.1 heeft de patiënt ten minste 1 intracraniale doellaesie en 1 extracraniale doellaesie. De vereisten voor doellaesies zijn: meetbare laesies die geen lokale behandeling zoals bestraling hebben ondergaan of die duidelijk zijn gegroeid na lokale behandeling, met de langste diameter bij baseline ≥10 mm (als het een lymfeklier is, is de maximale korte diameter vereist om ≥15 mm zijn).

5. De hersenconditie is stabiel gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, zonder enige systemische (orale of parenterale) behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva. Niet-resorbeerbare corticosteroïden kunnen plaatselijk worden gebruikt en geïnhaleerd volgens de indicaties.

6. De fysieke statusscore van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) is 0 of 1, en er is geen verslechtering ten minste 2 weken vóór de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, en de verwachte overlevingsperiode is niet minder dan 12 weken.

7. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd zijn bereid om passende anticonceptiemaatregelen te nemen vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel en mogen geen borstvoeding geven; mannelijke patiënten zijn bereid vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na de laatste behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel Gebruik barrière-anticonceptie (dwz condooms).

8. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urine-HCG-test hebben binnen 7 dagen vóór deelname aan het onderzoek en ze mogen geen borstvoeding geven.

9.De proefpersonen namen zelf vrijwillig deel en ondertekenden een schriftelijk toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

1. U heeft een van de volgende behandelingen ondergaan:

   1. Binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel heeft de patiënt een grote operatie ondergaan (zoals craniotomie, thoracotomie of laparotomie, enz.) of een kleine traumatische operatie ondergaan (biopsie, bronchoscopie en thoraxdrainage). De definitie van grote chirurgie verwijst naar de niveau 3- en niveau 4-chirurgie gespecificeerd in de "Administratieve maatregelen voor de klinische toepassing van medische technologie" in bijlage H, die op 1 november 2018 is geïmplementeerd;
   2. Behalve voor patiënten die lokale radiotherapie (palliatieve radiotherapie voor bot in niet-doellaesies) hebben gekregen binnen 2 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel; binnen 4 weken voor de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel meer dan 30% beenmergbestraling hebben ondergaan (berekend beenmergoppervlak, zie bijlage I), of uitgebreide radiotherapie hebben ondergaan; kreeg radiotherapie van de hele hersenen als gevolg van deze ziekte vóór inschrijving;
   3. Recidief binnen 6 maanden na adjuvante of neoadjuvante behandeling van longkanker in een vroeg stadium; indien sprake is van zowel neoadjuvante therapie als adjuvante therapie wordt de adjuvante behandeltijd berekend;
   4. Er is pleurale effusie/peritoneale effusie die klinische interventie vereist (patiënten die de effusie niet hoeven af ​​te tappen of die stabiel zijn gedurende 2 weken of langer na drainage kunnen worden opgenomen); er is pericardiale effusie (een kleine hoeveelheid pericard die gedurende 2 weken of langer stabiel is) Vloeistofeffusie mag de groep binnenkomen). Als antitumorgeneesmiddelen lokaal zijn gebruikt (zoals perfusie van de borstholte) tijdens drainage, moeten ten minste 5 geneesmiddelhalfwaardetijden of 21 dagen (wat korter is) worden geëlueerd vóór de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling voordat ze worden opgenomen in de groep;
   5. Binnen 7 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel sterke CYP3A4-remmers, sterke inductoren of geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster van gevoelige substraten hebben gebruikt, of deze geneesmiddelen tijdens de onderzoeksperiode moeten blijven ontvangen (zie bijlage E voor de lijst van medicijnen);
   6. Geneesmiddelen krijgen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen of torsades de pointes kunnen veroorzaken, of deze geneesmiddelen moeten blijven gebruiken tijdens de onderzoeksperiode (zie bijlage E voor de lijst met geneesmiddelen en de uitspoeltijd);
   7. Binnen 4 weken vóór de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, de vijf halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel als proefpersoon die deelneemt aan andere klinische onderzoeken of nog steeds aan andere klinische onderzoeken, afhankelijk van welke van de twee het langst is (behalve bij falen van de screening).
2. Gemengde SCLC en gemengde NSCLC, grootcellig neuro-endocrien carcinoom en sarcomatoïde carcinoom bevestigd door histologie of cytologie.
3. Aan het begin van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel is er een resterende toxiciteit van de vorige antitumorbehandeling die groter is dan CTCAE-niveau 1 die niet is verlicht, behalve haaruitval en neurotoxiciteit niveau 2 veroorzaakt door de vorige antitumorbehandeling. In het verleden trad een intracraniale bloeding op die geen verband hield met de tumor.

4. Geschiedenis van andere primaire kwaadaardige tumoren, behalve de volgende:

   1. Kwaadaardige tumoren die zijn genezen, ≥ 5 jaar inactief zijn geweest en een zeer laag risico op recidief hebben voordat ze voor de studie werden geselecteerd;
   2. Niet-melanome huidkanker of kwaadaardige sproetachtige naevus die adequaat is behandeld en geen bewijs heeft van terugkeer van de ziekte;
   3. Carcinoom in situ met adequate behandeling en geen bewijs van terugkeer van de ziekte.
5. Diagnose van meningeale metastase door klinische symptomen of beeldvorming of cerebrospinale vloeistof, of hersenparenchymale metastase gecombineerd met meningeale metastase.
6. Patiënten die allergisch zijn voor MRI-contrastmiddel gadolinium of die MRI-onderzoeken niet kunnen verdragen (zoals pacemakers, metalen in het lichaam, enz.).
7. Elke ernstige of slecht gecontroleerde systemische ziekte, zoals bepaald door de onderzoeker, zoals slecht gecontroleerde hypertensie, actieve vatbaarheid voor bloedingen of actieve infectie. Er hoeft niet te worden gescreend op chronische ziekten.
8. Klinisch ernstige abnormale gastro-intestinale functie, die de inname, het transport of de absorptie van medicijnen kan beïnvloeden, zoals onvermogen om medicijnen in te nemen, oncontroleerbare misselijkheid of braken, voorgeschiedenis van uitgebreide gastro-intestinale resectie, niet-genezen terugkerende diarree, atrofie Gastritis, niet-genezen maagaandoeningen waarvoor een protonpomp nodig is remmers voor een lange tijd, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, enz.
9. Hepatische encefalopathie, hepatorenaal syndroom of cirrose.

10. Voldoen aan een van de volgende cardiale onderzoeksresultaten:

    1. Het gemiddelde QT-interval (QTcF) gecorrigeerd door de formule van Fridericia verkregen uit 3 ECG-onderzoeken in rusttoestand> 470 msec;
    2. Rust-ECG geeft aanleiding tot het bestaan ​​van verschillende klinisch significante ritmes, geleiding of ECG-morfologische afwijkingen beoordeeld door de onderzoeker (zoals volledig linkerbundeltakblok, 3 graden atrioventriculair blok, 2 graden atrium ventriculair blok en PR-interval> 250 msec, etc.);
    3. Er zijn factoren die het risico op QTc-verlenging of aritmie verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood of verlengde QT van naaste familieleden jonger dan 40 jaar Alle gelijktijdig gebruikte medicijnen in het interval;
    4. Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <50%.

11. Onvoldoende beenmergreserve of orgaanfunctie, waarbij een van de volgende laboratoriumlimieten wordt bereikt (geen corrigerende behandeling binnen 1 week vóór laboratoriumonderzoek van bloed):

    1. Absoluut aantal neutrofielen <1,5×109/L;
    2. Aantal bloedplaatjes<100×109/L;
    3. Hemoglobine <90 g/l (<9 g/dl);
    4. Als er geen duidelijke levermetastase is, alanineaminotransferase> 2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN); als er levermetastasen zijn, alanineaminotransferase > 5×ULN;
    5. Als er geen duidelijke leveroverdracht is, aspartaataminotransferase > 2,5×ULN; als er sprake is van leveroverdracht, aspartaataminotransferase > 5×ULN;
    6. Als er geen duidelijke levermetastasen zijn, totaal bilirubine > 1,5×ULN; of het syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen, totaal bilirubine > 3×ULN;
    7. Creatinine>1,5×ULN en creatinineklaringssnelheid<50 ml/min (berekend met de formule van Cockcroft-Gault); alleen wanneer creatinine>1,5×ULN, creatinineklaring moet worden bevestigd;
    8. Serumalbumine (ALB) <28 g/L;
12. Infecties waarbij pathogene bacteriën die momenteel symptomen of ziekten veroorzaken die systemische behandeling vereisen, zich snel vermenigvuldigen, dat wil zeggen actieve infecties. Waaronder actieve schimmel-, bacteriële en/of virale infecties (zoals HBV, HIV, enz.).
13. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens de onderzoeksperiode.
14. Een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, een voorgeschiedenis van door geneesmiddelen veroorzaakte interstitiële longziekte, een voorgeschiedenis van bestralingspneumonitis waarvoor therapie met corticosteroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve interstitiële longziekte.
15. Een voorgeschiedenis van overgevoeligheid hebben voor actieve of inactieve ingrediënten van Almonertinib of voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of dezelfde klasse van Almonertinib.
16. Elke ernstige of ongecontroleerde oogziekte (vooral ernstig droge-ogensyndroom, droge keratoconjunctivitis, ernstige blootstellingskeratitis of andere ziekten die epitheelbeschadiging kunnen vergroten) kan de veiligheid van patiënten verhogen volgens het oordeel van de arts Seksueel risico.
17. Patiënten die mogelijk slecht voldoen aan de onderzoeksprocedures en vereisten, zoals patiënten met een duidelijke voorgeschiedenis van neurologische of psychiatrische stoornissen (waaronder epilepsie of dementie), en momenteel lijden aan psychische stoornissen, enz., zoals beoordeeld door de onderzoeker.
18. De onderzoeker oordeelt dat er patiënten zijn met aandoeningen die de veiligheid van de patiënt in gevaar brengen of de evaluatie van het onderzoek verstoren.