Osimertinib plus bevacizumab u neléčeného mutovaného NSCLC EGFR Exon21 L858R

Kritéria pro zařazení:

Pro zařazení do studie by subjekty měly splňovat následující kritéria vycházející z místních předpisů:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v protokolu.
2. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného informovaného souhlasu před jakýmkoli povinným postupem specifickým pro studii, odběrem vzorků a analýzami.
3. Muž nebo žena, věk ≥18 let.
4. Nově diagnostikovaný metastazující NSCLC (klinické stadium IVA nebo IVB) nebo recidivující NSCLC (podle verze 8 Mezinárodní asociace pro studium rakoviny plic [IASLC] Staging Manual v hrudní onkologii), nepodléhající kurativní chirurgii nebo radioterapii.
5. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný neskvamózní NSCLC
6. Dokumentovaná mutace exonu 21 L858R EGFR
7. ECOG výkonnostní stav 0 až 1 při screeningu bez klinicky významného zhoršení v předchozích 2 týdnech
8. Očekávaná délka života ≥12 týdnů v den 1.
9. Alespoň 1 měřitelná extrakraniální léze podle RECIST 1.1; (Poznámka: ① Alespoň jedna léze, dříve neozářená, kterou lze přesně změřit na začátku jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance (MRI). ② Tloušťka řezu/interval skenování CT/MRI ne větší než 5 mm. ③ Měření posuvného měřítka 10 mm klinickým vyšetřením (léze, které nelze přesně měřit posuvným měřítkem, by měly být zaznamenány jako neměřitelné) ④ Pokud byly mozkové metastázy podrobeny radioterapii, nemohou být tyto mozkové metastázy jako cílové léze).
10. Pacienti s metastázami do CNS, jejichž stav byl neurologicky stabilní 2 týdny (po léčbě steroidy nebo bez léčby), budou povoleni, včetně leptomeningeálních metastáz

11. Pacienti, kteří podstoupili radioterapii, mohou být zařazeni, pokud účastníci splňují následující podmínky • Pacient neměl v anamnéze radioterapii pro léze v plicních polích během 28 dnů před randomizací.

    • Pro radioterapii mimo oblast hrudníku uplynulo do doby randomizace nejméně 28 dní od data posledního ozáření. (pokud byla radioterapie podána jako paliativní léčba kostních metastáz do 2 týdnů, pacient by se měl zotavit ze všech toxicit)

12. Přiměřená hematologická funkce:

    • Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥1,5×109/l* A

    • Počet krevních destiček≥100×109/L* A

    • Hemoglobin ≥9 g/dl (lze podat transfuzi k udržení nebo překročení této hladiny)

    *Použití podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a transfuze krevních destiček ke splnění těchto kritérií není povoleno.

13. Přiměřená funkce jater. • Celkový bilirubin<1,5×horní limit normy (ULN) A •Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT)<2,5×ULN u pacientů bez jaterních metastáz; <5×ULN u pacientů s jaterními metastázami

14. Přiměřená funkce ledvin

    •Sérový kreatinin≤1,5×ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≧45 ml/min A

    • Měrka moči na proteinurii<2+. Pacienti, u kterých byla na začátku vyšetření moči pomocí proužku zjištěna proteinurie ≥2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤1 g bílkovin za 24 hodin.
15. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR)≤1,5 a parciální protrombinový čas (PTT nebo aPTT)≤1,5×ULN do 7 dnů před randomizací.

16. Pacientky, které neabstinují (v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacientky) a hodlají být sexuálně aktivní s mužským partnerem, musí používat vysoce účinnou antikoncepci, nesmí kojit a musí mít negativní těhotenství. test před první dávkou léčby nebo musí mít důkaz o potenciálu neplodit dítě splněním 1 z následujících kritérií při screeningu:

    • Postmenopauzální, definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenní hormonální léčby.

    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud byly účastnice amenorey po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a mají hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí pro instituci.

    • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, nikoli však tubární ligací.

17. Muži by měli být ochotni souhlasit s tím, že zůstanou abstinenti (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční opatření a souhlasit s tím, že se zdrží darování spermatu, jak je definováno níže:

    • U partnerek ve fertilním věku nebo těhotných partnerek musí muži během léčby a po dobu nejméně 4 měsíců po poslední dávce osimertinibu zůstat abstinovat nebo používat kondom.
    • Muži se musí ve stejném období zdržet darování spermatu

Kritéria vyloučení:

1. Komprese míchy; symptomatické a nestabilní mozkové metastázy, s výjimkou pacientů, kteří dokončili definitivní léčbu, neužívají steroidy a mají stabilní neurologický stav po dobu alespoň 2 týdnů po dokončení definitivní terapie a steroidů. Pacienti s asymptomatickými metastázami v mozku mohou být zahrnuti, pokud podle názoru zkoušejícího není indikována okamžitá definitivní léčba.
2. ILD v minulosti, ILD vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní ILD 3. Anamnéza nebo důkaz dědičné krvácivé diatézy nebo koagulopatie, které zvyšují riziko krvácení.

4. Nekontrolovaná hypertenze (krevní tlak: systolický >150 mmHg a/nebo diastolický >100 mmHg).

5. Hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie v anamnéze. 6. Významné vaskulární onemocnění (včetně, ale bez omezení na aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávnou arteriální trombózu) během 6 měsíců před randomizací.

7. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

• Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms, získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG) s použitím hodnoty QTcF získané z EKG kliniky;

• Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG; např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně;

• Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako jsou abnormality elektrolytů včetně draslíku v séru/plazmě*, hořčíku* a vápníku* pod dolní hranicí normálu (LLN), srdeční selhání, vrozený syndrom dlouhého QT, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelné náhlé smrti ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžné léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a způsobují Torsades de Pointes.

  • Před prvním podáním osimertinibu musí být hladiny v normálním rozmezí.

    8. Malignity jiné než NSCLC během 5 let před randomizací, s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního čípku, bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokalizovaného karcinomu prostaty léčeného chirurgicky s kurativním záměrem, duktálního karcinomu in situ léčeného chirurgicky s kurativním záměrem.

    9. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí systémové terapie (např. adjuvantní chemoterapie) vyšší než 1. stupně CTCAE v době zahájení studijní léčby, s výjimkou alopecie a 2. stupně předchozí neuropatie související s platinovou terapií.

    10. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu 11. Hemoptýza v anamnéze, definovaná jako > 2,5 ml červené krve na událost během 3 měsíců před randomizací.

    11. Hemoptýza v anamnéze, definovaná jako > 2,5 ml červené krve na událost během 3 měsíců před randomizací.

    12. Důkaz nádoru napadajícího hlavní krevní cévy na zobrazování. Zkoušející nebo místní radiolog musí vyloučit důkazy o nádoru, který plně sousedí s lumen velké krevní cévy, obklopuje ho nebo se do něj rozšiřuje (např. plicní tepna nebo horní dutá žíla).

    13. Nehojící se rána, aktivní peptický vřed nebo zlomenina kosti 14. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu do 6 měsíců od zařazení.

    14. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu do 6 měsíců od zařazení.

    15. Historie tracheoezofageální píštěle. 16. Nedostatek fyzické integrity horního gastrointestinálního traktu nebo malabsorpční syndrom nebo neschopnost užívat perorální léky nebo mít aktivní gastroduodenální vředovou chorobu 16. Nedostatek fyzické integrity horního gastrointestinálního traktu nebo malabsorpční syndrom nebo neschopnost užívat perorální léky nebo mít aktivní gastroduodenální vředovou chorobu.

    17. Důkaz probíhající nebo aktivní infekce vyžadující IV antibiotika; jakékoli jiné onemocnění, neurologická nebo metabolická dysfunkce; nález fyzikálního vyšetření nebo laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo vystavuje pacienta vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.

    18. Předchozí chemoterapie nebo léčba jiným systémovým protirakovinným činidlem (např. monoklonální protilátkou, inhibitory tyrosinkinázy, inhibitory EGFR, inhibitory receptoru VEGF) pro léčbu pacientova aktuálního stadia onemocnění (Stádium IV nebo pooperační recidivující onemocnění). POZNÁMKA: i. Předchozí adjuvantní nebo neoadjuvantní léčba nemetastatického onemocnění je povolena, pokud byla dokončena ≥ 6 měsíců před randomizací.

    19. Předchozí léčba v této studii. 20. Velký chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie) nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před randomizací nebo předvídáním potřeby velkého chirurgického zákroku během studijní léčby.

    21. Základní biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon, s výjimkou umístění zařízení pro cévní vstup, jsou vyloučeny do 7 dnů před zahájením studijní léčby. Umístění zařízení pro cévní přístup by mělo být alespoň 2 dny před zahájením studijní léčby.

    22. Současné užívání (nebo neschopnost ukončit užívání před podáním první dávky studijní léčby) léků nebo bylinných doplňků, o nichž je známo, že jsou silnými induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (nejméně 3 týdny předtím).

    23. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky bevacizumabu) užívání aspirinu (325 mg/den) nebo jiných nesteroidních protizánětlivých látek, o nichž je známo, že inhibují funkci krevních destiček.

    24. Současné nebo nedávné (do 10 dnů od první dávky bevacizumabu) užívání plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely. Profylaktické použití antikoagulancií je povoleno.