Osimertinib Plus Bevacizumab kezeletlen EGFR Exon21 L858R mutált NSCLC-ben

Bevételi kritériumok:

A vizsgálatba való bevonáshoz az alanyoknak meg kell felelniük a helyi előírásokon alapuló alábbi kritériumoknak:

1. Képes aláírt beleegyező nyilatkozat megadására, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlapon (ICF) és a jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
2. Aláírt és keltezett, írásos, tájékozott beleegyező nyilatkozat biztosítása minden kötelező vizsgálat-specifikus eljárás, mintavétel és elemzés előtt.
3. Férfi vagy nő, életkor ≥18 év.
4. Újonnan diagnosztizált metasztatikus NSCLC (klinikai stádium IVA vagy IVB) vagy visszatérő NSCLC (a Nemzetközi Tüdőrák Kutatási Szövetség [IASLC] staging Manual in Thoracic Oncology 8. verziója szerint), nem alkalmas gyógyító műtétre vagy sugárkezelésre.
5. Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált nem laphám NSCLC
6. Dokumentált EGFR exon 21 L858R mutáció
7. ECOG teljesítmény státusz 0 és 1 között a szűréskor, klinikailag jelentős romlás nélkül az előző 2 hétben
8. A várható élettartam ≥12 hét az 1. napon.
9. Legalább 1 mérhető extracranialis elváltozás a RECIST 1.1 szerint; (Megjegyzés: ① Legalább egy, korábban be nem sugárzott elváltozás, amely az alapvonalon pontosan mérhető ≥ 10 mm-nél a leghosszabb átmérőben számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI). ② A CT/MRI vizsgálati szelet vastagsága/intervalluma legfeljebb 5 mm. ③ 10 mm-es tolómérő mérés klinikai vizsgálattal (a tolómérővel pontosan nem mérhető elváltozásokat nem mérhetőként kell rögzíteni) ④ Ha az agyi áttétek sugárkezelésben részesültek, ezek az agyi áttétek nem lehetnek célelváltozások.
10. Azok a központi idegrendszeri áttétekkel rendelkező betegek, akiknek állapota neurológiailag stabil volt 2 hétig (szteroidkezelést követően vagy kezelés nélkül), engedélyezve vannak, beleértve a leptomeningeális áttéteket is.

11. Sugárkezelésen átesett betegek akkor vehetők fel, ha a résztvevők megfelelnek a következő feltételeknek: • A páciensnek a randomizációt megelőző 28 napon belül nem volt sugárkezelése a tüdőmezők elváltozásai miatt.

    • A mellkason kívüli sugárterápia esetében legalább 28 nap telt el a véletlen besorolás időpontjáig a végső besugárzási dátum óta. (ha a sugárkezelést a csontáttétek enyhítésére adják 2 héten belül, a betegnek fel kell gyógyulnia minden toxicitásból)

12. Megfelelő hematológiai funkció:

    • Abszolút neutrofilszám (ANC)≥1,5×109/l* ÉS

    • Thrombocytaszám≥100×109/L* ÉS

    • Hemoglobin ≥ 9 g/dl (transzfundálható ennek a szintnek a fenntartása vagy túllépése érdekében)

    * A granulocita kolónia stimuláló faktor támogatása és a vérlemezke transzfúzió alkalmazása e kritériumok teljesítése érdekében nem megengedett.

13. Megfelelő májműködés. • Összes bilirubin<1,5×felső normál határérték (ULN) ÉS •Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) <2,5×ULN májmetasztázisokkal nem rendelkező betegeknél; <5×ULN májmetasztázisos betegeknél

14. Megfelelő veseműködés

    •Szérum kreatinin≤1,5×ULN vagy számított kreatinin-clearance≧45mL/perc ÉS

    • Vizeletmérő pálca proteinuria <2+ esetén. Azoknál a betegeknél, akiknél a mérőpálcás vizeletvizsgálat során ≥2+ proteinuriát fedeztek fel, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesni, és 24 órán belül 1 g fehérjét kell kimutatniuk.
15. Nemzetközi normalizált arány (INR) ≤ 1,5 és parciális protrombin idő (PTT vagy aPTT) ≤ 1,5 × ULN a randomizálást megelőző 7 napon belül.

16. A nem absztinens (a páciens preferált és szokásos életmód-választásával összhangban) nőbetegeknek, akik szexuális életet kívánnak folytatni egy férfi partnerrel, rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, nem szoptathatnak, és negatív terhességi eredményük van. teszt az első adag kezelés előtt, vagy a szűrés során a következő kritériumok közül egynek teljesítésével bizonyítékkal kell rendelkeznie a nem fogamzóképességre:

    • Posztmenopauzális, 50 év feletti életkor és amenorrhoeás állapot az összes exogén hormonális kezelés abbahagyását követően legalább 12 hónapig.

    • Az 50 év alatti nők posztmenopauzásnak minősülnek, ha a résztvevők 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az exogén hormonális kezelések abbahagyását követően, és a luteinizáló hormon (LH) és a follikulus-stimuláló hormon (FSH) szintje a menopauza utáni tartományban van. az intézmény számára.

    • Irreverzibilis műtéti sterilizáció dokumentálása méheltávolítással, kétoldali peteeltávolítással vagy bilaterális salpingectomiával, de nem petevezeték lekötéssel.

17. A férfi alanyoknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy absztinensek maradjanak (tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől), vagy fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak, és beleegyezzenek abba, hogy tartózkodjanak a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint:

    • Fogamzóképes korú női partnerek vagy terhes női partnerek esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés ideje alatt és legalább 4 hónapig az utolsó osimertinib adag bevétele után.
    • A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban

Kizárási kritériumok:

1. Gerincvelő kompresszió; tünetekkel járó és instabil agyi metasztázisok, kivéve azokat a betegeket, akik befejezték a definitív terápiát, nem kapnak szteroidot, és stabil neurológiai állapotúak a definitív terápia és szteroidok befejezése után legalább 2 hétig. Tünetmentes agyi áttéttel rendelkező betegek is bekerülhetnek, ha a vizsgáló véleménye szerint azonnali végleges kezelés nem indokolt.
2. Korábbi kórelőzményben szereplő ILD, gyógyszer okozta ILD, sugárkezelést igénylő tüdőgyulladás, vagy bármilyen klinikailag aktív ILD jele.

4. Nem kontrollált magas vérnyomás (vérnyomások: szisztolés >150 Hgmm és/vagy diasztolés >100 Hgmm).

5. Korábbi hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia a kórtörténetében. 6. Jelentős érbetegség (beleértve, de nem kizárólagosan, sebészeti javítást igénylő aorta aneurizmát vagy a közelmúltban bekövetkezett artériás trombózist) a randomizálást megelőző 6 hónapon belül.

7. A következő szívkritériumok bármelyike:

• Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) >470 msec, 3 elektrokardiogramból (EKG), a szűrőklinika EKG-gépi eredetű QTcF-értéke alapján;

• Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában; pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadfokú szívblokk, másodfokú szívblokk;

• Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, például elektrolit-rendellenességek, beleértve a szérum/plazma kálium-, magnézium- és kalciumszintet* a normál alsó határa alatt (LLN), szívelégtelenség, veleszületett hosszú QT-szindróma, családi anamnézis hosszú QT-szindróma, vagy 40 év alatti, elsőfokú rokonok megmagyarázhatatlan hirtelen halála, vagy bármilyen egyidejű gyógyszeres kezelés, amelyről ismert, hogy meghosszabbítja a QT-intervallumot és Torsades de Pointes-t okoz.

  • Az osimertinib első alkalmazása előtt a szinteknek a normál tartományban kell lenniük.

    8. NSCLC-n kívüli rosszindulatú daganatok a randomizációt megelőző 5 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyak carcinomát, bazális vagy laphámsejtes bőrrákot, gyógyító szándékkal műtétileg kezelt lokalizált prosztatarákot, gyógyító szándékkal műtétileg in situ kezelt ductalis carcinomát.

    9. Korábbi szisztémás terápia (pl. adjuváns kemoterápia) minden megoldatlan toxicitása, amely nagyobb, mint a CTCAE 1. fokozata a vizsgálati kezelés megkezdésekor, kivéve az alopecia és a 2. fokozatú korábbi platinaterápiával kapcsolatos neuropátia.

    10. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegségek, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárná az osimertinib megfelelő felszívódását 11. Vérzés a kórtörténetben, definíció szerint > 2,5 ml vörösvér eseményenként a randomizálást megelőző 3 hónapon belül.

    11. Vérzés anamnézisében, definíció szerint > 2,5 ml vörösvér eseményenként a randomizálást megelőző 3 hónapon belül.

    12. A nagyobb erekbe behatoló daganat bizonyítéka a képalkotáson. A vizsgálatot végző személynek vagy a helyi radiológusnak ki kell zárnia a tumorra utaló bizonyítékokat, amelyek teljes mértékben szomszédosak, körülveszik vagy belenyúlnak egy nagyobb véredénybe (pl. tüdőartéria vagy felső vena cava).

    13. Nem gyógyuló seb, aktív peptikus fekély vagy csonttörés 14. Hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog anamnézisében a felvételt követő 6 hónapon belül.

    14. Hasi fisztula, gyomor-bélrendszeri perforáció vagy intraabdominalis tályog anamnézisében a felvételt követő 6 hónapon belül.

    15. Tracheo-oesophagealis fistula története. 16. A felső gasztrointesztinális traktus testi épségének hiánya, felszívódási zavar szindróma, orális gyógyszeres kezelés képtelensége, vagy aktív gyomor-nyombélfekélybetegsége van 16. A felső gyomor-bél traktus testi épségének hiánya, felszívódási zavar szindróma, orális gyógyszeres kezelés képtelensége, vagy aktív gyomor-nyombélfekélybetegsége van.

    17. Folyamatos vagy aktív fertőzés bizonyítéka, amely intravénás antibiotikumot igényel; bármilyen más betegség, neurológiai vagy anyagcserezavar; fizikális vizsgálati lelet vagy laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgálati gyógyszer alkalmazását, vagy a beteget nagy kockázatnak teszi ki a kezeléssel összefüggő szövődményekre.

    18. Előzetes kemoterápia vagy más szisztémás rákellenes szerrel (pl. monoklonális antitesttel, tirozin-kináz-gátlókkal, EGFR-gátlókkal, VEGF-receptor-gátlókkal) végzett kezelés a beteg aktuális betegségstádiumának (IV. stádium vagy posztoperatív visszatérő betegség) kezelésére. MEGJEGYZÉS: i. A nem metasztatikus betegség korábbi adjuváns vagy neoadjuváns kezelése megengedett, ha azt legalább 6 hónappal a randomizálás előtt befejezték.

    19. A jelen vizsgálatban kapott korábbi kezelés. 20. Nagy műtét (beleértve a nyílt biopsziát is) vagy jelentős traumás sérülés a randomizálást megelőző 28 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy nagy műtétre lesz szükség a vizsgálati kezelés során.

    21. A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül kizárják a magbiopsziát vagy más kisebb sebészeti beavatkozást, kivéve a vaszkuláris hozzáférési eszköz elhelyezését. Az érrendszeri hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését legalább 2 nappal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt kell elvégezni.

    22. A citokróm P450 (CYP) 3A4 erős indukálóiként ismert gyógyszerek vagy gyógynövény-kiegészítők jelenlegi használata (vagy a vizsgálati kezelés első adagjának megkezdése előtt nem tudták abbahagyni) (legalább 3 héttel korábban).

    23. Aszpirin (325 mg/nap) vagy más nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek jelenlegi vagy közelmúltbeli (a bevacizumab első adagját követő 10 napon belül) alkalmazása, amelyekről ismert, hogy gátolják a vérlemezkék működését.

    24. Jelenlegi vagy közelmúltbeli (a bevacizumab első adagját követő 10 napon belül) teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek terápiás célú alkalmazása. Az antikoagulánsok profilaktikus alkalmazása megengedett.