Osimertinib plus Bevacizumab bei unbehandeltem NSCLC mit EGFR-Exon21-L858R-Mutation

Einschlusskriterien:

Für die Aufnahme in die Studie sollten die Probanden die folgenden Kriterien basierend auf den lokalen Vorschriften erfüllen:

1. In der Lage, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, was die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und im Protokoll aufgeführt sind.
2. Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor allen obligatorischen studienspezifischen Verfahren, Probenahmen und Analysen.
3. Männlich oder weiblich, Alter ≥18 Jahre alt.
4. Neu diagnostiziertes metastasiertes NSCLC (klinisches Stadium IVA oder IVB) oder rezidivierendes NSCLC (gemäß Version 8 des International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), das nicht für eine kurative Operation oder Strahlentherapie geeignet ist.
5. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes nicht-plattenepitheliales NSCLC
6. Dokumentierte EGFR-Exon-21-L858R-Mutation
7. ECOG-Leistungsstatus von 0 bis 1 beim Screening ohne klinisch signifikante Verschlechterung in den letzten 2 Wochen
8. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen am Tag 1.
9. Mindestens 1 messbare extrakranielle Läsion gemäß RECIST 1.1; (Anmerkung: ① Mindestens eine Läsion, die zuvor nicht bestrahlt wurde und die zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) mit einem längsten Durchmesser von ≥ 10 mm genau gemessen werden kann. ② Schichtdicke/Intervall des CT/MRT-Scans nicht größer als 5 mm. ③ 10-mm-Messschiebermessung durch klinische Untersuchung (Läsionen, die mit Messschiebern nicht genau gemessen werden können, sollten als nicht messbar aufgezeichnet werden) ④ Wenn Hirnmetastasen eine Strahlentherapie erhalten haben, können diese Hirnmetastasen nicht als Zielläsionen sein).
10. Patienten mit ZNS-Metastasen, deren Zustand 2 Wochen (nach Steroidbehandlung oder Nichtbehandlung) neurologisch stabil war, werden zugelassen, einschließlich leptomeningealer Metastasen

11. Patienten, die sich einer Strahlentherapie unterzogen haben, können aufgenommen werden, wenn die Teilnehmer die folgenden Bedingungen erfüllen: • Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung keine Strahlentherapie wegen Läsionen in Lungenfeldern erhalten.

    • Bei Strahlentherapie außerhalb des Brustbereichs sind zum Zeitpunkt der Randomisierung seit dem letzten Bestrahlungstermin mindestens 28 Tage vergangen. (Wenn die Strahlentherapie zur Linderung von Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen verabreicht wird, sollte sich der Patient von allen Toxizitäten erholen)

12. Ausreichende hämatologische Funktion:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC)≥1,5×109/L* UND

    • Thrombozytenzahl≥100×109/L* UND

    • Hämoglobin≥9 g/dl (kann transfundiert werden, um diesen Wert zu halten oder zu überschreiten)

    *Die Verwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem-Faktor-Unterstützung und Blutplättchen-Transfusion zur Erfüllung dieser Kriterien ist nicht zulässig.

13. Ausreichende Leberfunktion. • Gesamtbilirubin<1,5×oberer Wert Limit of Normal (ULN) UND • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) < 2,5 × ULN bei Patienten ohne Lebermetastasen; <5×ULN bei Patienten mit Lebermetastasen

14. Ausreichende Nierenfunktion

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 45 ml/min UND

    • Urinmessstab für Proteinurie <2+. Patienten, bei denen eine Proteinurie von ≥ 2+ bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen ≤ 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen.
15. International normalisiertes Verhältnis (INR) ≤ 1,5 und partielle Prothrombinzeit (PTT oder aPTT) ≤ 1,5 × ULN innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung.

16. Patientinnen, die nicht abstinent sind (entsprechend dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin) und beabsichtigen, mit einem männlichen Partner sexuell aktiv zu sein, müssen hochwirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden, dürfen nicht stillen und müssen eine negative Schwangerschaft haben Test vor der ersten Behandlungsdosis oder es muss ein Nachweis für nicht gebärfähiges Potenzial vorliegen, indem eines der folgenden Kriterien beim Screening erfüllt wird:

    • Postmenopausal, definiert als älter als 50 Jahre und amenorrhoisch für mindestens 12 Monate nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen.

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn die Teilnehmerinnen seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und Spiegel des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich aufweisen für die Einrichtung.

    • Dokumentation einer irreversiblen chirurgischen Sterilisation durch Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Salpingektomie, jedoch nicht durch Tubenligatur.

17. Männliche Probanden sollten bereit sein, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden und zuzustimmen, auf Samenspenden zu verzichten, wie unten definiert:

    • Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während der Behandlungsdauer und für mindestens 4 Monate nach der letzten Osimertinib-Dosis abstinent bleiben oder ein Kondom benutzen.
    • Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten

Ausschlusskriterien:

1. Kompression des Rückenmarks; symptomatische und instabile Hirnmetastasen, außer bei Patienten, die die definitive Therapie abgeschlossen haben, keine Steroide einnehmen und einen stabilen neurologischen Status für mindestens 2 Wochen nach Abschluss der definitiven Therapie und der Steroide haben. Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen können für eine Aufnahme in Frage kommen, wenn nach Meinung des Prüfarztes eine sofortige endgültige Behandlung nicht indiziert ist.
2. Frühere Anamnese von ILD, arzneimittelinduzierter ILD, Strahlenpneumonitis, die eine Steroidbehandlung erforderte, oder Anzeichen einer klinisch aktiven ILD

4. Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck: systolisch > 150 mmHg und/oder diastolisch > 100 mmHg).

5. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie. 6. Signifikante Gefäßerkrankung (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose erfordert) innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung.

7. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

• Mittleres korrigiertes QT-Intervall (QTc) in Ruhe > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung des vom Screening-Klinik-EKG-Gerät abgeleiteten QTcF-Werts;

• Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs; zB kompletter Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades;

• Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie z des Long-QT-Syndroms oder unerklärlicher plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder andere Begleitmedikationen, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und Torsades de Pointes verursachen.

  • Vor der ersten Gabe von Osimertinib müssen die Spiegel im Normbereich liegen.

    8. Andere bösartige Erkrankungen als NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisiertem Prostatakrebs, der chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wurde, duktalem Karzinom in situ, das chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt wurde.

    9. Alle ungelösten Toxizitäten aus einer vorherigen systemischen Therapie (z. B. adjuvante Chemotherapie), die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als CTCAE-Grad 1 waren, mit Ausnahme von Alopezie und Grad 2 einer früheren platintherapiebedingten Neuropathie.

    10. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine ausreichende Resorption von Osimertinib ausschließen würde 11. Hämoptyse in der Anamnese, definiert als > 2,5 ml rotes Blut pro Ereignis innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung.

    11. Hämoptyse in der Anamnese, definiert als > 2,5 ml rotes Blut pro Ereignis innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung.

    12. Nachweis eines Tumors, der in große Blutgefäße eindringt, bei der Bildgebung. Der Prüfarzt oder der örtliche Radiologe muss Anzeichen eines Tumors ausschließen, der vollständig an ein großes Blutgefäß (z. B. Pulmonalarterie oder obere Hohlvene) angrenzt, es umgibt oder sich in das Lumen hinein erstreckt.

    13. Nicht heilende Wunde, aktives Magengeschwür oder Knochenbruch 14. Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.

    14. Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.

    15. Geschichte der tracheo-ösophagealen Fistel. 16. Mangelnde körperliche Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts oder Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, oder aktive gastroduodenale Ulkuskrankheit 16. Mangelnde körperliche Unversehrtheit des oberen Gastrointestinaltrakts oder Malabsorptionssyndrom oder Unfähigkeit, orale Medikamente einzunehmen, oder aktive gastroduodenale Ulkuskrankheit.

    17. Nachweis einer laufenden oder aktiven Infektion, die intravenöse Antibiotika erfordert; jede andere Krankheit, neurologische oder metabolische Dysfunktion; körperliche Untersuchungsbefunde oder Laborbefunde, die den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand begründen, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen.

    18. Vorherige Chemotherapie oder Behandlung mit einem anderen systemischen Antikrebsmittel (z. B. monoklonaler Antikörper, Tyrosinkinase-Inhibitoren, EGFR-Inhibitoren, VEGF-Rezeptor-Inhibitoren) zur Behandlung des aktuellen Krankheitsstadiums des Patienten (Stadium IV oder postoperative rezidivierende Erkrankung). HINWEIS: i. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Behandlung einer nicht metastasierten Erkrankung ist zulässig, wenn sie ≥ 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen wurde.

    19. Frühere Behandlung, die in der vorliegenden Studie erhalten wurde. 20. Größere Operation (einschließlich offener Biopsie) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung.

    21. Stanzbiopsie oder andere kleinere chirurgische Eingriffe, mit Ausnahme der Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, sind innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ausgeschlossen. Die Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts sollte mindestens 2 Tage vor Beginn der Studienbehandlung erfolgen.

    22. Aktuelle Verwendung von Medikamenten oder pflanzlichen Präparaten, von denen bekannt ist, dass sie starke Induktoren von Cytochrom P450 (CYP) 3A4 sind (mindestens 3 Wochen zuvor) (oder nicht in der Lage sind, die Anwendung vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung zu beenden).

    23. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis von Bevacizumab) Anwendung von Aspirin (325 mg/Tag) oder anderen nichtsteroidalen entzündungshemmenden Mitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Thrombozytenfunktion hemmen.

    24. Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis von Bevacizumab) Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis zu therapeutischen Zwecken. Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt.