Osimertinib più Bevacizumab nel NSCLC mutato EGFR Exon21 L858R non trattato

Criterio di inclusione:

Per l'inclusione nello studio, i soggetti devono soddisfare i seguenti criteri basati sulle normative locali:

1. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel protocollo.
2. Fornitura di un modulo di consenso informato scritto firmato e datato prima di qualsiasi procedura, campionamento e analisi obbligatori specifici dello studio.
3. Maschio o femmina, età ≥18 anni.
4. NSCLC metastatico di nuova diagnosi (stadio clinico IVA o IVB) o NSCLC ricorrente (secondo la versione 8 dell'International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), non suscettibile di chirurgia curativa o radioterapia.
5. NSCLC non squamoso documentato istologicamente o citologicamente
6. Mutazione L858R dell'esone 21 dell'EGFR documentata
7. Performance status ECOG da 0 a 1 allo screening senza deterioramento clinicamente significativo nelle 2 settimane precedenti
8. Aspettativa di vita ≥12 settimane al giorno 1.
9. Almeno 1 lesione extracranica misurabile secondo RECIST 1.1; (Nota: ① Almeno una lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥ 10 mm nel diametro più lungo con tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI). ② Spessore/intervallo della sezione della scansione TC/MRI non superiore a 5 mm. ③ Misurazione con calibro da 10 mm mediante esame clinico (le lesioni che non possono essere misurate con precisione con i calibri devono essere registrate come non misurabili) ④ Se le metastasi cerebrali sono state sottoposte a radioterapia, queste metastasi cerebrali non possono essere come lesioni target).
10. Saranno ammessi i pazienti con metastasi del SNC la cui condizione era neurologicamente stabile 2 settimane (dopo il trattamento con steroidi o non trattamento), comprese le metastasi leptomeningee

11. I pazienti sottoposti a radioterapia possono essere arruolati se i partecipanti soddisfano le seguenti condizioni • Il paziente non ha una storia di radioterapia per lesioni nei campi polmonari entro 28 giorni prima della randomizzazione.

    • Per la radioterapia al di fuori della regione toracica, sono trascorsi almeno 28 giorni al momento della randomizzazione dalla data finale dell'irradiazione. (se la radioterapia somministrata come palliativo alle metastasi ossee entro 2 settimane, il paziente dovrebbe riprendersi da tutte le tossicità)

12. Adeguata funzionalità ematologica:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC)≥1,5×109/L* E

    • Conta piastrinica ≥100×109/L* E

    • Emoglobina≥9 g/dL (può essere trasfuso per mantenere o superare questo livello)

    *L'uso del supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti e della trasfusione di piastrine per soddisfare questi criteri non è consentito.

13. Funzionalità epatica adeguata. • Bilirubina totale<1,5×superiore limite della norma (ULN) E •Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT)<2,5×ULN in pazienti senza metastasi epatiche; <5×ULN in pazienti con metastasi epatiche

14. Adeguata funzionalità renale

    •Creatinina sierica ≤1,5×ULN o clearance della creatinina calcolata≧45 ml/min E

    • Stick urinario per proteinuria <2+. I pazienti che presentano una proteinuria ≥2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤1 g di proteine ​​nelle 24 ore.
15. Rapporto internazionale normalizzato (INR)≤1,5 e tempo di protrombina parziale (PTT o aPTT)≤1,5×ULN entro 7 giorni prima della randomizzazione.

16. Le pazienti di sesso femminile che non sono astinenti (in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente) e intendono essere sessualmente attive con un partner maschile devono utilizzare misure contraccettive altamente efficaci, non devono allattare e devono avere una gravidanza negativa test prima della prima dose di trattamento o deve avere evidenza di potenziale non fertile soddisfacendo 1 dei seguenti criteri allo screening:

    • Post-menopausa, definita come età superiore a 50 anni e amenorrea da almeno 12 mesi dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni.

    • Le donne sotto i 50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se le partecipanti sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e hanno livelli di ormone luteinizzante (LH) e di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per l'ente.

    • Documentazione di sterilizzazione chirurgica irreversibile mediante isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale ma non legatura delle tube.

17. I soggetti maschi devono essere disposti ad accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare misure contraccettive e accettare di astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito:

    • Con le partner di sesso femminile in età fertile o le partner di sesso femminile in stato di gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di Osimertinib.
    • Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo

Criteri di esclusione:

1. compressione del midollo spinale; metastasi cerebrali sintomatiche e instabili, ad eccezione di quei pazienti che hanno completato la terapia definitiva, non sono in terapia con steroidi e hanno uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva e degli steroidi. I pazienti con metastasi cerebrali asintomatiche possono essere ammessi all'inclusione se, a parere dello sperimentatore, non è indicato un trattamento definitivo immediato.
2. Storia medica passata di ILD, ILD indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che ha richiesto un trattamento con steroidi o qualsiasi evidenza di ILD clinicamente attiva 3. Storia o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia che aumenta il rischio di sanguinamento.

4. Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa: sistolica>150 mmHg e/o diastolica>100 mmHg).

5. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva. 6. Malattia vascolare significativa (incluso ma non limitato a aneurisma aortico che richieda riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) nei 6 mesi precedenti la randomizzazione.

7. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

• Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) >470 msec, ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG), utilizzando il valore QTcF derivato dalla macchina dell'ECG clinico di screening;

• Eventuali anomalie clinicamente importanti nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo; es., blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado;

• Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come anomalie elettrolitiche tra cui potassio sierico/plasmatico*, magnesio* e calcio* al di sotto del limite inferiore della norma (LLN), insufficienza cardiaca, sindrome congenita del QT lungo, anamnesi familiare della sindrome del QT lungo, o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT e causare torsioni di punta.

  • I livelli devono rientrare nell'intervallo normale prima della prima somministrazione di osimertinib.

    8. Neoplasie diverse dal NSCLC nei 5 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione di carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo.

    9. Qualsiasi tossicita' irrisolta derivante da una precedente terapia sistemica (ad es. chemioterapia adiuvante) superiore al Grado 1 CTCAE al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia correlata alla precedente terapia con platino di Grado 2.

    10. Nausea e vomito refrattari, malattie gastrointestinali croniche, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento di osimertinib 11. Storia di emottisi, definita come > 2,5 ml di sangue rosso per evento nei 3 mesi precedenti la randomizzazione.

    11. Storia di emottisi, definita come > 2,5 ml di sangue rosso per evento nei 3 mesi precedenti la randomizzazione.

    12. Evidenza di tumore che invade i principali vasi sanguigni all'imaging. L'investigatore o il radiologo locale deve escludere l'evidenza di un tumore completamente contiguo, che circonda o si estende nel lume di un vaso sanguigno maggiore (ad es. Arteria polmonare o vena cava superiore).

    13. Ferita che non guarisce, ulcera peptica attiva o frattura ossea 14. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi dall'arruolamento.

    14. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi dall'arruolamento.

    15. Storia della fistola tracheo-esofagea. 16. Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, o sindrome da malassorbimento, o incapacità di assumere farmaci per via orale, o avere un'ulcera gastroduodenale attiva 16. Mancanza di integrità fisica del tratto gastrointestinale superiore, o sindrome da malassorbimento, o incapacità di assumere farmaci per via orale, o avere un'ulcera gastroduodenale attiva.

    17. Evidenza di infezione in corso o attiva che richieda antibiotici EV; qualsiasi altra malattia, disfunzione neurologica o metabolica; reperto dell'esame obiettivo o di laboratorio che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale o espone il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.

    18. Precedente chemioterapia o trattamento con un altro agente antitumorale sistemico (ad esempio, anticorpo monoclonale, inibitori della tirosin-chinasi, inibitori dell'EGFR, inibitori del recettore del VEGF) per il trattamento dell'attuale stadio della malattia del paziente (stadio IV o malattia ricorrente postoperatoria). NOTA: i. È consentito un precedente trattamento adiuvante o neo-adiuvante per malattia non metastatica se completato ≥ 6 mesi prima della randomizzazione.

    19. Trattamento precedente ricevuto nel presente studio. 20. Intervento chirurgico maggiore (inclusa biopsia aperta) o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima della randomizzazione o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio.

    21. La biopsia del nucleo o altre procedure chirurgiche minori, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, sono escluse entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio. Il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare deve avvenire almeno 2 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

    22. Uso corrente di (o impossibilità a interrompere l'uso prima di ricevere la prima dose del trattamento in studio) farmaci o integratori a base di erbe noti per essere forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (almeno 3 settimane prima).

    23. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose di bevacizumab) di aspirina (325 mg/die) o altri agenti antinfiammatori non steroidei noti per inibire la funzione piastrinica.

    24. Uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose di bevacizumab) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o di agenti trombolitici a scopo terapeutico. È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti.