Osimertinib Plus Bevacizumab i ubehandlet EGFR Exon21 L858R mutert NSCLC

Inklusjonskriterier:

For å bli inkludert i studien, bør forsøkspersonene oppfylle følgende kriterier basert på lokale forskrifter:

1. I stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF) og i protokollen.
2. Levering av signert og datert, skriftlig informert samtykkeskjema før eventuelle obligatoriske studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
3. Mann eller kvinne, alder ≥18 år.
4. Nydiagnostisert metastatisk NSCLC (klinisk stadium IVA eller IVB) eller tilbakevendende NSCLC (i henhold til versjon 8 av International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), ikke mottagelig for kurativ kirurgi eller strålebehandling.
5. Histologisk eller cytologisk dokumentert ikke-plateepitel NSCLC
6. Dokumentert EGFR exon 21 L858R mutasjon
7. ECOG-ytelsesstatus på 0 til 1 ved screening uten klinisk signifikant forverring de siste 2 ukene
8. Forventet levealder ≥12 uker på dag 1.
9. Minst 1 målbar ekstrakraniell lesjon i henhold til RECIST 1.1; (Merk: ① Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet, som kan måles nøyaktig ved baseline som ≥ 10 mm i den lengste diameteren med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI). ② CT/MR-skanning skivetykkelse/intervall ikke større enn 5 mm. ③ 10 mm skyvelære måling ved klinisk undersøkelse (lesjoner som ikke kan måles nøyaktig med skyvelære skal registreres som ikke-målbare) ④ Hvis hjernemetastaser ble mottatt strålebehandling, kan disse hjernemetastasene ikke være som mållesjoner).
10. Pasienter med CNS-metastaser hvis tilstand var nevrologisk stabil 2 uker (etter steroidbehandling eller ikke-behandling) vil tillates, inkludert leptomeningeale metastaser

11. Pasienter som har gjennomgått strålebehandling kan meldes inn dersom deltakerne oppfyller følgende betingelser • Pasienten har ingen historie med strålebehandling for lesjoner i lungefelt innen 28 dager før randomiseringen.

    • For strålebehandling utenfor brystregionen har det gått minst 28 dager ved randomiseringstidspunktet siden siste bestrålingsdato. (hvis strålebehandlingen gis som lindring av benmetastaser innen 2 uker, bør pasienten komme seg fra alle toksisiteter)

12. Tilstrekkelig hematologisk funksjon:

    • Absolutt nøytrofiltall (ANC)≥1,5×109/L* OG

    • Blodplateantall≥100×109/L* OG

    • Hemoglobin ≥9 g/dL (kan transfunderes for å opprettholde eller overskride dette nivået)

    *Bruk av støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor og blodplatetransfusjon for å oppfylle disse kriteriene er ikke tillatt.

13. Tilstrekkelig leverfunksjon. • Total bilirubin<1,5×øvre grense for normal (ULN) OG •Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT)<2,5×ULN hos pasienter uten levermetastaser; <5×ULN hos pasienter med levermetastaser

14. Tilstrekkelig nyrefunksjon

    •Serumkreatinin≤1,5×ULN eller beregnet kreatininclearance≧45mL/min OG

    • Urinpeilepinne for proteinuri<2+. Pasienter som oppdages å ha ≥2+ proteinuri ved peilepinneurinalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤1 g protein i løpet av 24 timer.
15. Internasjonalt normalisert forhold (INR)≤1,5 og partiell protrombintid (PTT eller aPTT)≤1,5×ULN innen 7 dager før randomisering.

16. Kvinnelige pasienter som ikke er avholdende (i tråd med det foretrukne og vanlige livsstilsvalget til pasienten) og som har til hensikt å være seksuelt aktive med en mannlig partner, må bruke svært effektive prevensjonstiltak, må ikke amme, og må ha en negativ graviditet test før første dose av behandling eller må ha bevis for ikke-fertil potensial ved å oppfylle 1 av følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausal, definert som eldre enn 50 år og amenoré i minst 12 måneder etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger.

    • Kvinner under 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis deltakerne har vært amenoré i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og har nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området. for institusjonen.

    • Dokumentasjon av irreversibel kirurgisk sterilisering ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

17. Mannlige forsøkspersoner bør være villige til å avtale å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonstiltak og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor:

    • Med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i minst 4 måneder etter siste dose av Osimertinib.
    • Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode

Ekskluderingskriterier:

1. Ryggmargskompresjon; symptomatiske og ustabile hjernemetastaser, bortsett fra de pasientene som har fullført definitiv terapi, ikke er på steroider og har en stabil nevrologisk status i minst 2 uker etter fullført endelig terapi og steroider. Pasienter med asymptomatiske hjernemetastaser kan være kvalifisert for inkludering dersom etterforskerens oppfatning ikke er indisert med umiddelbar definitiv behandling.
2. Tidligere sykehistorie med ILD, medikamentindusert ILD, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller bevis på klinisk aktiv ILD 3. Anamnese eller bevis på arvelig blødningsdiatese eller koagulopati som øker risikoen for blødning.

4. Ukontrollert hypertensjon (blodtrykk: systolisk >150 mmHg og/eller diastolisk >100 mmHg).

5. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati. 6. Betydelig vaskulær sykdom (inkludert men ikke begrenset til aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder før randomisering.

7. Et av følgende hjertekriterier:

• Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall (QTc) >470 msek, hentet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG), ved bruk av EKG-maskinavledet QTcF-verdi fra screeningklinikken;

• Eventuelle klinisk viktige abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG; f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk, andregrads hjerteblokk;

• Eventuelle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som elektrolyttavvik, inkludert serum/plasmakalium*, magnesium* og kalsium* under den nedre normalgrensen (LLN), hjertesvikt, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie av langt QT-syndrom, eller uforklarlig plutselig død under 40 år hos førstegradsslektninger eller annen samtidig medisinering som er kjent for å forlenge QT-intervallet og forårsake Torsades de Pointes.

  • Nivåene må være innenfor normalområdet før første administrasjon av osmertinib.

    8. Andre maligniteter enn NSCLC innen 5 år før randomisering, bortsett fra tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt.

    9. Eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere systemisk terapi (f.eks. adjuvant kjemoterapi) høyere enn CTCAE grad 1 ved start av studiebehandlingen, med unntak av alopecia og grad 2 tidligere platinaterapirelatert nevropati.

    10. Refraktær kvalme og oppkast, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukket tilstrekkelig absorpsjon av osmertinib 11. Anamnese med hemoptyse, definert som > 2,5 ml rødt blod per hendelse innen 3 måneder før randomisering.

    11. Anamnese med hemoptyse, definert som > 2,5 ml rødt blod per hendelse innen 3 måneder før randomisering.

    12. Bevis for svulst som invaderer store blodårer på bildediagnostikk. Utforskeren eller den lokale radiologen må utelukke bevis på svulst som er fullstendig sammenhengende med, omgir eller strekker seg inn i lumen av en større blodåre (f.eks. lungearterie eller vena cava superior).

    13. Ikke-helende sår, aktivt magesår eller benbrudd 14. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder etter registrering.

    14. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 6 måneder etter registrering.

    15. Historie med trakeo-øsofageal fistel. 16. Mangel på fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen, eller malabsorpsjonssyndrom, eller manglende evne til å ta orale medisiner, eller har aktiv gastroduodenal sårsykdom 16. Mangel på fysisk integritet i den øvre mage-tarmkanalen, eller malabsorpsjonssyndrom, eller manglende evne til å ta orale medisiner, eller har aktiv gastroduodenal sårsykdom.

    17. Bevis på pågående eller aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika; enhver annen sykdom, nevrologisk eller metabolsk dysfunksjon; fysisk undersøkelsesfunn eller laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruk av et undersøkelsesmiddel eller setter pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.

    18. Tidligere kjemoterapi eller behandling med et annet systemisk anti-kreftmiddel (f.eks. monoklonalt antistoff, tyrosinkinasehemmere, EGFR-hemmere, VEGF-reseptorhemmere) for behandling av pasientens nåværende sykdomsstadium (stadium IV eller postoperativ tilbakevendende sykdom). MERK: i. Tidligere adjuvant eller neo-adjuvant behandling for ikke-metastatisk sykdom er tillatt hvis fullført ≥ 6 måneder før randomisering.

    19. Tidligere behandling mottatt i denne studien. 20. Større kirurgi (inkludert åpen biopsi) eller betydelig traumatisk skade innen 28 dager før randomisering eller påvente av behovet for større kirurgi under studiebehandling.

    21. Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning, er utelukket innen 7 dager før oppstart av studiebehandling. Plassering av en vaskulær tilgangsanordning bør være minst 2 dager før oppstart av studiebehandling.

    22. Nåværende bruk av (eller ute av stand til å stoppe bruken før første dose av studiebehandlingen) medisiner eller urtetilskudd kjent for å være sterke indusere av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (minst 3 uker før).

    23. Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av bevacizumab) bruk av aspirin (325 mg/dag) eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler kjent for å hemme blodplatefunksjonen.

    24. Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av bevacizumab) bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål. Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt.