Осимертиниб плюс бевацизумаб при нелеченом EGFR Exon21 L858R с мутацией НМРЛ

Критерии включения:

Для включения в исследование субъекты должны соответствовать следующим критериям, основанным на местных правилах:

1. Способен дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в протоколе.
2. Предоставление подписанной и датированной письменной формы информированного согласия до любых обязательных процедур исследования, отбора проб и анализов.
3. Мужчина или женщина, возраст ≥18 лет.
4. Недавно диагностированный метастатический НМРЛ (клиническая стадия IVA или IVB) или рецидивирующий НМРЛ (в соответствии с Версией 8 Международной ассоциации по изучению рака легких [IASLC] Стадийное руководство в торакальной онкологии), не поддающийся радикальному хирургическому вмешательству или лучевой терапии.
5. Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ
6. Документированная мутация L858R экзона 21 EGFR
7. Состояние работоспособности по шкале ECOG от 0 до 1 при скрининге без клинически значимого ухудшения в предыдущие 2 недели
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥12 недель в 1-й день.
9. По крайней мере 1 измеримое экстракраниальное поражение в соответствии с RECIST 1.1; (Примечание: ① По крайней мере одно поражение, ранее не подвергавшееся облучению, которое может быть точно измерено на исходном уровне как ≥ 10 мм в наибольшем диаметре с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). ② Толщина/интервал среза КТ/МРТ не более 5 мм. ③ Измерение штангенциркулем 10 мм при клиническом обследовании (поражения, которые не могут быть точно измерены штангенциркулем, должны быть зарегистрированы как не поддающиеся измерению) ④ Если метастазы в головной мозг получали лучевую терапию, эти метастазы в головной мозг не могут быть целевыми поражениями).
10. Пациенты с метастазами в ЦНС, состояние которых было неврологически стабильным в течение 2 недель (после лечения стероидами или без лечения), будут разрешены, включая лептоменингеальные метастазы.

11. Пациенты, прошедшие лучевую терапию, могут быть включены в исследование, если участники отвечают следующим условиям • У пациента не было в анамнезе лучевой терапии поражений легочных полей в течение 28 дней до рандомизации.

    • Для лучевой терапии за пределами грудной клетки к моменту рандомизации прошло не менее 28 дней с момента последней даты облучения. (если лучевая терапия применяется в качестве паллиативной терапии метастазов в костях в течение 2 недель, пациент должен оправиться от всех токсических явлений)

12. Адекватная гематологическая функция:

    • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ)≥1,5×109/л* И

    • Количество тромбоцитов≥100×109/л* И

    • Гемоглобин ≥9 г/дл (можно переливать для поддержания или превышения этого уровня)

    *Использование поддержки гранулоцитарным колониестимулирующим фактором и переливания тромбоцитов для соответствия этим критериям не допускается.

13. Адекватная функция печени. • Общий билирубин<1,5×верхний предел нормы (ВГН) И •Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)<2,5×ВГН у пациентов без метастазов в печень; <5×ВГН у пациентов с метастазами в печень

14. Адекватная функция почек

    • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​× ВГН или расчетный клиренс креатинина ≥45 мл/мин И

    • Тест-полоска для мочи на протеинурию <2+. У пациентов с протеинурией ≥2+ при анализе мочи с помощью тест-полосок на исходном уровне необходимо собрать мочу в течение 24 часов, при этом уровень белка должен быть ≤1 г за 24 часа.
15. Международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 и частичное протромбиновое время (ЧТВ или аЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН в течение 7 дней до рандомизации.

16. Пациенты женского пола, которые не воздерживаются от употребления алкоголя (в соответствии с предпочтительным и обычным образом жизни пациента) и намереваются вести половую жизнь с партнером-мужчиной, должны использовать высокоэффективные меры контрацепции, не должны кормить грудью и иметь отрицательную беременность. тест перед первой дозой лечения или должны иметь доказательства недетородного потенциала, выполняя 1 из следующих критериев при скрининге:

    • Постменопауза, определяемая как возраст старше 50 лет и аменорея в течение не менее 12 месяцев после прекращения всех экзогенных гормональных вмешательств.

    • Женщины моложе 50 лет будут считаться находящимися в постменопаузе, если у участников наблюдалась аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) находились в постменопаузальном диапазоне. для учреждения.

    • Документирование необратимой хирургической стерилизации путем гистерэктомии, двусторонней овариэктомии или двусторонней сальпингэктомии, но не перевязки маточных труб.

17. Субъекты мужского пола должны быть готовы согласиться оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции и согласиться воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже:

    • С партнершами детородного возраста или беременными женщинами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив в течение периода лечения и в течение как минимум 4 месяцев после последней дозы осимертиниба.
    • Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.

Критерий исключения:

1. Компрессия спинного мозга; симптоматические и нестабильные метастазы в головной мозг, за исключением тех пациентов, которые завершили радикальную терапию, не находятся на стероидах и имеют стабильный неврологический статус в течение как минимум 2 недель после завершения радикальной терапии и стероидов. Пациенты с бессимптомными метастазами в головной мозг могут быть включены в исследование, если, по мнению исследователя, не показано немедленное радикальное лечение.
2. В анамнезе ИЗЛ, лекарственно-индуцированная ИЗЛ, лучевой пневмонит, требующий лечения стероидами, или любые признаки клинически активной ИЗЛ 3. История или признаки наследственного геморрагического диатеза или коагулопатии, повышающие риск кровотечения.

4. Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление: систолическое >150 мм рт.ст. и/или диастолическое >100 мм рт.ст.).

5. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе. 6. Серьезное сосудистое заболевание (включая, помимо прочего, аневризму аорты, требующую хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до рандомизации.

7. Любой из следующих сердечных критериев:

• Средний скорректированный интервал QT в покое (QTc) >470 мс, полученный из 3 электрокардиограмм (ЭКГ) с использованием значения QTcF, полученного с помощью аппарата для ЭКГ в скрининговой клинике;

• Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое; например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени, блокада сердца второй степени;

• Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как нарушения электролитного баланса, в том числе уровни калия*, магния* и кальция* в сыворотке/плазме ниже нижнего предела нормы (LLN), сердечная недостаточность, врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез. синдром удлиненного интервала QT, или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет у ближайших родственников, или любое сопутствующее лечение, известное как удлинение интервала QT и вызывающее пируэтную желудочковую тахикардию.

  • Уровни должны быть в пределах нормы до первого введения осимертиниба.

    8. Злокачественные новообразования, отличные от НМРЛ, в течение 5 лет до рандомизации, за исключением адекватно пролеченной карциномы in situ шейки матки, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, локализованного рака предстательной железы, пролеченного хирургическим путем с лечебной целью, протоковой карциномы in situ, пролеченной хирургическим путем с лечебной целью.

    9. Любая неустраненная токсичность от предшествующей системной терапии (например, адъювантной химиотерапии) выше 1 степени CTCAE на момент начала исследуемого лечения, за исключением алопеции и нейропатии 2 степени, связанной с предшествующей терапией препаратами платины.

    10. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические желудочно-кишечные заболевания, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующая значительная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию осимертиниба 11. Кровохарканье в анамнезе, определяемое как > 2,5 мл красной крови на событие в течение 3 месяцев до рандомизации.

    11. Кровохарканье в анамнезе, определяемое как > 2,5 мл красной крови на событие в течение 3 месяцев до рандомизации.

    12. Признаки прорастания опухолью крупных кровеносных сосудов при визуализации. Исследователь или местный радиолог должен исключить признаки опухоли, которая полностью примыкает, окружает или проникает в просвет крупного кровеносного сосуда (например, легочной артерии или верхней полой вены).

    13. Незаживающая рана, активная пептическая язва или перелом кости 14. Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев после включения.

    14. История абдоминального свища, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев после включения.

    15. Трахеопищеводный свищ в анамнезе. 16. Отсутствие физической целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта, или синдром мальабсорбции, или неспособность принимать пероральные лекарства, или активная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки 16. Отсутствие физической целостности верхних отделов желудочно-кишечного тракта, или синдром мальабсорбции, или неспособность принимать пероральные лекарства, или активная язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки.

    17. Доказательства продолжающейся или активной инфекции, требующей внутривенного введения антибиотиков; любое другое заболевание, неврологическая или метаболическая дисфункция; результаты физического осмотра или лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которое является противопоказанием к применению исследуемого препарата или подвергает пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.

    18. Предшествующая химиотерапия или лечение другим системным противораковым средством (например, моноклональное антитело, ингибиторы тирозинкиназы, ингибиторы EGFR, ингибиторы рецептора VEGF) для лечения текущей стадии заболевания пациента (стадия IV или послеоперационный рецидив заболевания). ПРИМЕЧАНИЕ: я. Предшествующее адъювантное или неоадъювантное лечение неметастатического заболевания разрешено, если оно завершено за ≥ 6 месяцев до рандомизации.

    19. Предшествующее лечение, полученное в настоящем исследовании. 20. Обширное хирургическое вмешательство (включая открытую биопсию) или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до рандомизации или ожидания необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения.

    21. Биопсия ядра или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, исключаются в течение 7 дней до начала исследуемого лечения. Установка устройства для сосудистого доступа должна быть произведена не менее чем за 2 дня до начала исследуемого лечения.

    22. Текущее использование (или невозможность прекратить прием до получения первой дозы исследуемого препарата) лекарств или растительных добавок, которые, как известно, являются сильными индукторами цитохрома P450 (CYP) 3A4 (по крайней мере, за 3 недели до этого).

    23. Текущее или недавнее (в течение 10 дней после первой дозы бевацизумаба) применение аспирина (325 мг/сут) или других нестероидных противовоспалительных средств, о которых известно, что они ингибируют функцию тромбоцитов.

    24. Текущее или недавнее (в течение 10 дней после первой дозы бевацизумаба) применение полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов или тромболитиков в терапевтических целях. Допускается профилактическое применение антикоагулянтов.