Osimertinib Plus Bevacizumab i ubehandlet EGFR Exon21 L858R muteret NSCLC

Inklusionskriterier:

For at blive inkluderet i undersøgelsen skal forsøgspersoner opfylde følgende kriterier baseret på lokale regler:

1. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, hvilket omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF) og i protokollen.
2. Udlevering af underskrevet og dateret, skriftlig informeret samtykkeformular forud for eventuelle obligatoriske undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning og analyser.
3. Mand eller kvinde, alder ≥18 år.
4. Nydiagnosticeret metastatisk NSCLC (klinisk stadium IVA eller IVB) eller tilbagevendende NSCLC (ifølge version 8 af International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), ikke modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling.
5. Histologisk eller cytologisk dokumenteret ikke-pladeeplade NSCLC
6. Dokumenteret EGFR exon 21 L858R mutation
7. ECOG præstationsstatus på 0 til 1 ved screening uden klinisk signifikant forringelse i de foregående 2 uger
8. Forventet levetid ≥12 uger på dag 1.
9. Mindst 1 målbar ekstrakraniel læsion ifølge RECIST 1.1; (Bemærk: ① Mindst én læsion, ikke tidligere bestrålet, der kan måles nøjagtigt ved baseline som ≥ 10 mm i den længste diameter med computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI). ② CT/MRI-scanning skivetykkelse/interval ikke større end 5 mm. ③ 10 mm skydelære måling ved klinisk undersøgelse (læsioner, der ikke kan måles nøjagtigt med skydelære, skal registreres som ikke-målbare) ④ Hvis hjernemetastaser blev modtaget strålebehandling, kan disse hjernemetastaser ikke være som mållæsioner).
10. Patienter med CNS-metastaser, hvis tilstand var neurologisk stabil 2 uger (efter steroidbehandling eller ikke-behandling), vil være tilladt, inklusive leptomeningeale metastaser

11. Patienter, der har gennemgået strålebehandling, kan tilmeldes, hvis deltagerne opfylder følgende betingelser: • Patienten har ingen historie med strålebehandling for læsioner i lungefelter inden for 28 dage før randomiseringen.

    • For strålebehandling uden for brystregionen er der gået mindst 28 dage ved randomiseringstidspunktet siden den endelige bestrålingsdato. (hvis strålebehandlingen gives som lindring af knoglemetastaser inden for 2 uger, skal patienten komme sig fra alle toksiciteter)

12. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion:

    • Absolut neutrofiltal (ANC)≥1,5×109/L* OG

    • Blodpladeantal≥100×109/L* OG

    • Hæmoglobin≥9 g/dL (kan transfunderes for at opretholde eller overstige dette niveau)

    *Anvendelse af granulocytkolonistimulerende faktorstøtte og blodpladetransfusion for at opfylde disse kriterier er ikke tilladt.

13. Tilstrækkelig leverfunktion. • Total bilirubin<1,5×øvre grænse for normal (ULN) OG •Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT)<2,5×ULN hos patienter uden levermetastaser; <5×ULN hos patienter med levermetastaser

14. Tilstrækkelig nyrefunktion

    •Serumkreatinin≤1,5×ULN eller beregnet kreatininclearance≧45mL/min OG

    • Urinpind til proteinuri<2+. Patienter, der opdages at have ≥2+ proteinuri ved målepindsurinalyse ved baseline, bør gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal påvise ≤1 g protein i løbet af 24 timer.
15. International normaliseret ratio (INR)≤1,5 og partiel protrombintid (PTT eller aPTT)≤1,5×ULN inden for 7 dage før randomisering.

16. Kvindelige patienter, der ikke er afholdende (i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstilsvalg) og har til hensigt at være seksuelt aktive med en mandlig partner, skal bruge højeffektive præventionsmidler, må ikke amme og skal have en negativ graviditet test før første dosis af behandling eller skal have bevis for ikke-fertilitet ved at opfylde 1 af følgende kriterier ved screening:

    • Postmenopausal, defineret som ældre end 50 år og amenorré i mindst 12 måneder efter ophør af alle eksogene hormonbehandlinger.

    • Kvinder under 50 år vil blive betragtet som postmenopausale, hvis deltagerne har været amenorré i 12 måneder eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger og har niveauer af luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) i det postmenopausale område. for institutionen.

    • Dokumentation for irreversibel kirurgisk sterilisation ved hysterektomi, bilateral oophorektomi eller bilateral salpingektomi, men ikke tubal ligering.

17. Mandlige forsøgspersoner bør være villige til at acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsforanstaltninger og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor:

    • Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom under behandlingsperioden og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis Osimertinib.
    • Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode

Ekskluderingskriterier:

1. Rygmarvskompression; symptomatiske og ustabile hjernemetastaser, bortset fra de patienter, der har afsluttet endelig behandling, ikke er på steroider og har en stabil neurologisk status i mindst 2 uger efter afslutning af den definitive behandling og steroider. Patienter med asymptomatiske hjernemetastaser kan være berettiget til inklusion, hvis efter investigators vurdering ikke er indiceret med øjeblikkelig endelig behandling.
2. Tidligere sygehistorie med ILD, lægemiddelinduceret ILD, strålingspneumonitis, der krævede steroidbehandling, eller tegn på klinisk aktiv ILD 3. Anamnese eller tegn på arvelig blødningsdiatese eller koagulopati, der øger risikoen for blødning.

4. Ukontrolleret hypertension (blodtryk: systolisk >150 mmHg og/eller diastolisk >100 mmHg).

5. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati. 6. Betydelig vaskulær sygdom (herunder, men ikke begrænset til, aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder før randomisering.

7. Ethvert af følgende hjertekriterier:

• Gennemsnitligt hvilekorrigeret QT-interval (QTc) >470 msek, opnået fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er), ved brug af screeningsklinikkens EKG maskinafledte QTcF-værdi;

• Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG; f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok, andengrads hjerteblok;

• Eventuelle faktorer, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser, såsom elektrolyt-abnormiteter, herunder serum/plasma-kalium*, magnesium* og calcium* under den nedre grænse for normal (LLN), hjertesvigt, medfødt lang QT-syndrom, familiehistorie af langt QT-syndrom, eller uforklarlig pludselig død under 40 år hos førstegradsslægtninge eller anden samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og forårsage Torsades de Pointes.

  • Niveauer skal være i normalområdet før første administration af osmertinib.

    8. Andre maligniteter end NSCLC inden for 5 år før randomisering, bortset fra tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt.

    9. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere systemisk terapi (f.eks. adjuverende kemoterapi) større end CTCAE Grad 1 på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen, med undtagelse af alopeci og Grad 2 tidligere platinterapi relateret neuropati.

    10. Refraktær kvalme og opkastning, kroniske gastrointestinale sygdomme, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af osmertinib 11. Anamnese med hæmoptyse, defineret som > 2,5 ml rødt blod pr. hændelse inden for 3 måneder før randomisering.

    11. Anamnese med hæmoptyse, defineret som > 2,5 ml rødt blod pr. hændelse inden for 3 måneder før randomisering.

    12. Bevis for tumor, der invaderer større blodkar ved billeddannelse. Investigatoren eller den lokale radiolog skal udelukke tegn på tumor, der er fuldstændig sammenhængende med, omgiver eller strækker sig ind i lumen af ​​et større blodkar (f.eks. pulmonal arterie eller superior vena cava).

    13. Ikke-helende sår, aktivt mavesår eller knoglebrud 14. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder efter tilmelding.

    14. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 6 måneder efter tilmelding.

    15. Historie om trakeo-øsofageal fistel. 16. Manglende fysisk integritet af den øvre mave-tarmkanal eller malabsorptionssyndrom eller manglende evne til at tage oral medicin eller har aktiv gastroduodenal ulcus sygdom 16. Manglende fysisk integritet af den øvre mave-tarmkanal, eller malabsorptionssyndrom, eller manglende evne til at tage oral medicin, eller har aktiv gastroduodenal ulcussygdom.

    17. Bevis på igangværende eller aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika; enhver anden sygdom, neurologisk eller metabolisk dysfunktion; fysisk undersøgelsesfund eller laboratoriefund, der giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel eller sætter patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer.

    18. Forudgående kemoterapi eller behandling med et andet systemisk anti-cancermiddel (f.eks. monoklonalt antistof, tyrosinkinasehæmmere, EGFR-hæmmere, VEGF-receptorhæmmere) til behandling af patientens nuværende sygdomsstadie (stadium IV eller postoperativ tilbagevendende sygdom). BEMÆRK: i. Tidligere adjuverende eller neo-adjuverende behandling for ikke-metastatisk sygdom er tilladt, hvis den er afsluttet ≥ 6 måneder før randomisering.

    19. Tidligere behandling modtaget i denne undersøgelse. 20. Større operation (herunder åben biopsi) eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før randomisering eller forventning om behovet for større operation under undersøgelsesbehandling.

    21. Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, med undtagelse af placering af en vaskulær adgangsanordning, er udelukket inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Placering af en vaskulær adgangsanordning skal være mindst 2 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.

    22. Nuværende brug af (eller ude af stand til at stoppe brugen før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesbehandling) medicin eller naturlægemidler, der vides at være stærke inducere af cytochrom P450 (CYP) 3A4 (mindst 3 uger før).

    23. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter første dosis af bevacizumab) brug af aspirin (325 mg/dag) eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler, der vides at hæmme trombocytfunktionen.

    24. Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter første dosis af bevacizumab) brug af fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler til terapeutiske formål. Profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt.