Osimertinibe mais Bevacizumabe em NSCLC mutante EGFR Exon21 L858R não tratado

Critério de inclusão:

Para inclusão no estudo, os indivíduos devem atender aos seguintes critérios com base nos regulamentos locais:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e no protocolo.
2. Fornecimento de formulário de consentimento informado assinado e datado antes de quaisquer procedimentos obrigatórios específicos do estudo, amostragem e análises.
3. Homem ou mulher, idade ≥18 anos.
4. NSCLC metastático recém-diagnosticado (estágio clínico IVA ou IVB) ou NSCLC recorrente (de acordo com a Versão 8 do Manual de Estadiamento em Oncologia Torácica da Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão [IASLC]), não passível de cirurgia curativa ou radioterapia.
5. NSCLC não escamoso documentado histologicamente ou citologicamente
6. Mutação documentada do exon 21 L858R do EGFR
7. Status de desempenho ECOG de 0 a 1 na triagem sem deterioração clinicamente significativa nas 2 semanas anteriores
8. Expectativa de vida ≥12 semanas no dia 1.
9. Pelo menos 1 lesão extracraniana mensurável de acordo com RECIST 1.1; (Observação: ① Pelo menos uma lesão, não previamente irradiada, que pode ser medida com precisão na linha de base como ≥ 10 mm no maior diâmetro com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI). ② Espessura/intervalo de corte de tomografia computadorizada/ressonância magnética não superior a 5 mm. ③ Medição com paquímetro de 10 mm por exame clínico (lesões que não podem ser medidas com precisão com paquímetro devem ser registradas como não mensuráveis) ④ Se metástases cerebrais foram recebidas com radioterapia, essas metástases cerebrais não podem ser lesões-alvo).
10. Pacientes com metástases do SNC cuja condição foi neurologicamente estável 2 semanas (após tratamento com esteróides ou não tratamento) serão permitidos, incluindo metástases leptomeníngeas

11. Os pacientes que foram submetidos à radioterapia podem ser inscritos se os participantes atenderem às seguintes condições • O paciente não tem histórico de radioterapia para lesões nos campos pulmonares dentro de 28 dias antes da randomização.

    • Para radioterapia fora da região do tórax, pelo menos 28 dias se passaram no momento da randomização desde a data final da irradiação. (se a radioterapia for administrada como paliativo para metástases ósseas dentro de 2 semanas, o paciente deve se recuperar de todas as toxicidades)

12. Função hematológica adequada:

    • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥1,5×109/L* E

    • Contagem de plaquetas≥100×109/L* E

    • Hemoglobina≥9 g/dL (pode ser transfundido para manter ou exceder este nível)

    *O uso de suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos e transfusão de plaquetas para atender a esses critérios não é permitido.

13. Função hepática adequada. • Bilirrubina total <1,5×superior limite do normal (LSN) E •Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) <2,5×LSN em pacientes sem metástases hepáticas; <5×LSN em pacientes com metástases hepáticas

14. Função renal adequada

    •Creatinina sérica≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina calculada≧45mL/min E

    • Vareta de urina para proteinúria <2+. Pacientes com proteinúria ≥2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤1 g de proteína em 24 horas.
15. Razão normalizada internacional (INR)≤1,5 e tempo de protrombina parcial (PTT ou aPTT)≤1,5 × LSN dentro de 7 dias antes da randomização.

16. Pacientes do sexo feminino que não estão abstinentes (de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente) e pretendem ser sexualmente ativas com um parceiro do sexo masculino devem estar usando métodos contraceptivos altamente eficazes, não devem estar amamentando e devem ter uma gravidez negativa teste antes da primeira dose do tratamento ou deve ter evidência de não potencial para engravidar preenchendo 1 dos seguintes critérios na triagem:

    • Pós-menopausa, definida como mais de 50 anos de idade e amenorreica por pelo menos 12 meses após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos.

    • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se as participantes estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e tivessem níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para a instituição.

    • Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

17. Indivíduos do sexo masculino devem estar dispostos a concordar em permanecer abstinentes (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordar em não doar esperma, conforme definido abaixo:

    • Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses após a última dose de Osimertinibe.
    • Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período

Critério de exclusão:

1. Compressão da medula espinhal; metástases cerebrais sintomáticas e instáveis, exceto para aqueles pacientes que concluíram a terapia definitiva, não estão em uso de esteróides e têm estado neurológico estável por pelo menos 2 semanas após o término da terapia definitiva e esteróides. Pacientes com metástases cerebrais assintomáticas podem ser elegíveis para inclusão se, na opinião do investigador, o tratamento definitivo imediato não for indicado.
2. Histórico médico anterior de DPI, DPI induzida por drogas, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteroides ou qualquer evidência de DPI clinicamente ativa 3. Histórico ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia que aumenta o risco de sangramento.

4. Hipertensão não controlada (pressões arteriais: sistólica >150 mmHg e/ou diastólica >100 mmHg).

5. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva. 6. Doença vascular significativa (incluindo, entre outros, aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses antes da randomização.

7. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

• Intervalo QT médio corrigido em repouso (QTc) >470 mseg, obtido de 3 eletrocardiogramas (ECGs), usando o valor QTcF derivado da máquina de ECG da clínica de triagem;

• Quaisquer anormalidades clinicamente importantes no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso; por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau, bloqueio cardíaco de segundo grau;

• Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como anormalidades eletrolíticas, incluindo potássio sérico/plasmático*, magnésio* e cálcio* abaixo do limite inferior do normal (LLN), insuficiência cardíaca, síndrome do QT longo congênito, histórico familiar síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em parentes de primeiro grau ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT e causar Torsades de Pointes.

  • Os níveis devem estar na faixa normal antes da primeira administração de osimertinibe.

    8. Malignidades diferentes de NSCLC dentro de 5 anos antes da randomização, exceto carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa.

    9. Qualquer toxicidade não resolvida de terapia sistêmica anterior (por exemplo, quimioterapia adjuvante) superior a CTCAE Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e neuropatia relacionada à terapia de platina anterior de Grau 2.

    10. Náuseas e vômitos refratários, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impeça a absorção adequada de osimertinibe 11. História de hemoptise, definida como > 2,5 ml de sangue vermelho por evento dentro de 3 meses antes da randomização.

    11. História de hemoptise, definida como > 2,5 ml de sangue vermelho por evento dentro de 3 meses antes da randomização.

    12. Evidência de tumor invadindo os principais vasos sanguíneos em exames de imagem. O investigador ou o radiologista local deve excluir evidências de tumor totalmente contíguo, circundando ou estendendo-se para o lúmen de um grande vaso sanguíneo (por exemplo, artéria pulmonar ou veia cava superior).

    13. Ferida que não cicatriza, úlcera péptica ativa ou fratura óssea 14. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses após a inscrição.

    14. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses após a inscrição.

    15. História da fístula traqueoesofágica. 16. Falta de integridade física do trato gastrointestinal superior, ou síndrome de má absorção, ou incapacidade de tomar medicação oral, ou ter doença ulcerosa gastroduodenal ativa 16. Falta de integridade física do trato gastrointestinal superior, ou síndrome de má absorção, ou incapacidade de tomar medicação oral, ou ter úlcera gastroduodenal ativa.

    17. Evidência de infecção em curso ou ativa requerendo antibióticos IV; qualquer outra doença, disfunção neurológica ou metabólica; achado do exame físico ou achado laboratorial que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contra-indica o uso de um medicamento em investigação ou coloca o paciente em alto risco de complicações relacionadas ao tratamento.

    18. Quimioterapia prévia ou tratamento com outro agente anticancerígeno sistêmico (por exemplo, anticorpo monoclonal, inibidores de tirosina quinase, inibidores de EGFR, inibidores de receptor de VEGF) para o tratamento do estágio atual da doença do paciente (estágio IV ou doença recorrente pós-operatória). NOTA: i. O tratamento adjuvante ou neoadjuvante anterior para doença não metastática é permitido se concluído ≥ 6 meses antes da randomização.

    19. Tratamento anterior recebido no presente estudo. 20. Cirurgia de grande porte (incluindo biópsia aberta) ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da randomização ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo.

    21. A biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, são excluídos dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo. A colocação de um dispositivo de acesso vascular deve ocorrer pelo menos 2 dias antes do início do tratamento do estudo.

    22. Uso atual de (ou incapacidade de interromper o uso antes de receber a primeira dose do tratamento do estudo) medicamentos ou suplementos fitoterápicos conhecidos por serem fortes indutores do citocromo P450 (CYP) 3A4 (pelo menos 3 semanas antes).

    23. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose de bevacizumabe) de aspirina (325 mg/dia) ou outros agentes anti-inflamatórios não esteróides conhecidos por inibir a função plaquetária.

    24. Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose de bevacizumabe) de anticoagulantes orais ou parenterais em dose completa ou agente trombolítico para fins terapêuticos. O uso profilático de anticoagulantes é permitido.