Osimertinib Plus Bevacizumab i obehandlad EGFR Exon21 L858R muterad NSCLC

Inklusionskriterier:

För inkludering i studien bör försökspersoner uppfylla följande kriterier baserat på lokala bestämmelser:

1. Kan ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i protokollet.
2. Tillhandahållande av undertecknat och daterat, skriftligt informerat samtycke före eventuella obligatoriska studiespecifika procedurer, provtagning och analyser.
3. Man eller kvinna, ålder ≥18 år.
4. Nydiagnostiserad metastaserande NSCLC (kliniskt stadium IVA eller IVB) eller återkommande NSCLC (enligt version 8 av International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), inte mottaglig för botande kirurgi eller strålbehandling.
5. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad icke-platepitelvävnad NSCLC
6. Dokumenterad EGFR-exon 21 L858R-mutation
7. ECOG-prestandastatus på 0 till 1 vid screening utan någon kliniskt signifikant försämring under de senaste 2 veckorna
8. Förväntad livslängd ≥12 veckor på dag 1.
9. Minst 1 mätbar extrakraniell lesion enligt RECIST 1.1; (Notera: ① Minst en lesion, som inte tidigare bestrålats, som noggrant kan mätas vid baslinjen som ≥ 10 mm i den längsta diametern med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT). ② CT/MRI-skanning skivtjocklek/intervall inte större än 5 mm. ③ 10 mm tjockleksmätning genom klinisk undersökning (lesioner som inte kan mätas exakt med skjutmått bör registreras som icke-mätbara) ④ Om hjärnmetastaser fick strålbehandling, kan dessa hjärnmetastaser inte vara som målskador).
10. Patienter med CNS-metastaser vars tillstånd var neurologiskt stabilt 2 veckor (efter steroidbehandling eller icke-behandling) kommer att tillåtas, inklusive leptomeningeala metastaser

11. Patienter som genomgått strålbehandling kan skrivas in om deltagarna uppfyller följande villkor • Patienten har ingen historia av strålbehandling för lesioner i lungfält inom 28 dagar före randomiseringen.

    • För strålbehandling utanför bröstregionen har minst 28 dagar förflutit vid tidpunkten för randomiseringen sedan det sista bestrålningsdatumet. (om strålbehandlingen ges som lindring av benmetastaser inom 2 veckor, bör patienten återhämta sig från alla toxiciteter)

12. Tillräcklig hematologisk funktion:

    • Absolut antal neutrofiler (ANC)≥1,5×109/L* OCH

    • Trombocytantal≥100×109/L* OCH

    • Hemoglobin≥9 g/dL (kan transfunderas för att bibehålla eller överskrida denna nivå)

    *Användning av stöd för granulocytkolonistimulerande faktor och blodplättstransfusion för att uppfylla dessa kriterier är inte tillåten.

13. Tillräcklig leverfunktion. • Totalt bilirubin<1,5×övre normalgräns (ULN) OCH •Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT)<2,5×ULN hos patienter utan levermetastaser; <5×ULN hos patienter med levermetastaser

14. Tillräcklig njurfunktion

    •Serumkreatinin≤1,5×ULN eller beräknat kreatininclearance≧45mL/min OCH

    • Urinsticka för proteinuri<2+. Patienter som upptäckts ha ≥2+ proteinuri vid mätsticksurinanalys vid baslinjen bör genomgå en 24-timmars urinuppsamling och måste visa ≤1 g protein inom 24 timmar.
15. Internationellt normaliserat förhållande (INR)≤1,5 och partiell protrombintid (PTT eller aPTT)≤1,5×ULN inom 7 dagar före randomisering.

16. Kvinnliga patienter som inte är abstinenta (i linje med patientens föredragna och vanliga livsstilsval) och som avser att vara sexuellt aktiva med en manlig partner måste använda mycket effektiva preventivmedel, får inte amma och måste ha en negativ graviditet test innan den första behandlingensdosen eller måste ha bevis för icke-fertil ålder genom att uppfylla ett av följande kriterier vid screening:

    • Postmenopausal, definierad som äldre än 50 år och amenorro i minst 12 månader efter upphörande av alla exogena hormonbehandlingar.

    • Kvinnor under 50 år kommer att betraktas som postmenopausala om deltagarna har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och har nivåer av luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) i postmenopausalt intervall. för institutionen.

    • Dokumentation av irreversibel kirurgisk sterilisering genom hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral salpingektomi men inte tubal ligering.

17. Manliga försökspersoner bör vara villiga att gå med på att förbli abstinenta (avstå från heterosexuella samlag) eller använda preventivmedel och samtycka till att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan:

    • Med kvinnliga partners i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i minst 4 månader efter den sista dosen av Osimertinib.
    • Män måste avstå från att donera spermier under samma period

Exklusions kriterier:

1. Kompression av ryggmärgen; symtomatiska och instabila hjärnmetastaser, förutom de patienter som har avslutat definitiv behandling, inte tar steroider och har en stabil neurologisk status i minst 2 veckor efter avslutad definitiv terapi och steroider. Patienter med asymtomatiska hjärnmetastaser kan vara berättigade till inkludering om enligt utredarens åsikt inte omedelbar definitiv behandling är indicerad.
2. Tidigare medicinsk historia av ILD, läkemedelsinducerad ILD, strålningspneumonit som krävde steroidbehandling eller något tecken på kliniskt aktiv ILD 3. Historik eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller koagulopati som ökar risken för blödning.

4. Okontrollerad hypertoni (blodtryck: systoliskt >150 mmHg och/eller diastoliskt >100 mmHg).

5. Tidigare historia av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati. 6. Signifikant vaskulär sjukdom (inklusive men inte begränsad till aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader före randomisering.

7. Något av följande hjärtkriterier:

• Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) >470 ms, erhållet från 3 elektrokardiogram (EKG), med hjälp av det maskinhärledda QTcF-värdet från screeningklinikens EKG;

• Alla kliniskt viktiga abnormiteter i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG; t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock, andra gradens hjärtblock;

• Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom elektrolytavvikelser inklusive serum/plasmakalium*, magnesium* och kalcium* under den nedre normalgränsen (LLN), hjärtsvikt, medfött långt QT-syndrom, familjehistoria av långt QT-syndrom, eller oförklarlig plötslig död under 40 år hos första gradens släktingar eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet och orsaka Torsades de Pointes.

  • Nivåerna måste ligga inom det normala intervallet före första administreringen av osmertinib.

    8. Andra maligniteter än NSCLC inom 5 år före randomisering, förutom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt.

    9. Eventuella olösta toxiciteter från tidigare systemisk terapi (t.ex. adjuvant kemoterapi) större än CTCAE Grad 1 vid tidpunkten för start av studiebehandlingen, med undantag för alopeci och Grad 2 tidigare platinaterapirelaterad neuropati.

    10. Refraktärt illamående och kräkningar, kroniska gastrointestinala sjukdomar, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption av osmertinib 11. Anamnes med hemoptys, definierad som > 2,5 ml rött blod per händelse inom 3 månader före randomisering.

    11. Anamnes med hemoptys, definierad som > 2,5 ml rött blod per händelse inom 3 månader före randomisering.

    12. Bevis på tumör som invaderar stora blodkärl vid bildbehandling. Utredaren eller den lokala radiologen måste utesluta tecken på tumör som är helt angränsande till, omger eller sträcker sig in i lumen i ett större blodkärl (t.ex. lungartären eller superior vena cava).

    13. Icke-läkande sår, aktivt magsår eller benfraktur 14. Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader efter inskrivningen.

    14. Anamnes på bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 6 månader efter inskrivningen.

    15. Historik om trakeo-esofageal fistel. 16. Brist på fysisk integritet i den övre mag-tarmkanalen, eller malabsorptionssyndrom, eller oförmåga att ta oral medicin, eller har aktiv gastroduodenal ulcussjukdom 16. Brist på fysisk integritet i den övre mag-tarmkanalen, eller malabsorptionssyndrom, eller oförmåga att ta oral medicin, eller har aktiv gastroduodenal ulcussjukdom.

    17. Bevis på pågående eller aktiv infektion som kräver IV-antibiotika; någon annan sjukdom, neurologisk eller metabolisk dysfunktion; fysisk undersökningsfynd eller laboratoriefynd som ger skälig misstanke om en sjukdom eller ett tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel eller utsätter patienten för hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.

    18. Tidigare kemoterapi eller behandling med ett annat systemiskt anticancermedel (t.ex. monoklonal antikropp, tyrosinkinashämmare, EGFR-hämmare, VEGF-receptorhämmare) för behandling av patientens nuvarande sjukdomsstadium (stadium IV eller postoperativ återkommande sjukdom). OBS: i. Tidigare adjuvant eller neoadjuvant behandling för icke-metastaserande sjukdom är tillåten om den genomförs ≥ 6 månader före randomisering.

    19. Tidigare behandling mottogs i denna studie. 20. Större operation (inklusive öppen biopsi) eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före randomisering eller förväntan om behovet av större operation under studiebehandlingen.

    21. Kärnbiopsi eller andra mindre kirurgiska ingrepp, exklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning, utesluts inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. Placering av en vaskulär åtkomstanordning bör ske minst 2 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.

    22. Aktuell användning av (eller oförmögen att sluta använda innan den första dosen av studiebehandlingen) mediciner eller växtbaserade kosttillskott som är kända för att vara starka inducerare av cytokrom P450 (CYP) 3A4 (minst 3 veckor innan).

    23. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter första dosen av bevacizumab) användning av aspirin (325 mg/dag) eller andra icke-steroida antiinflammatoriska medel som är kända för att hämma trombocytfunktionen.

    24. Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter första dosen av bevacizumab) användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål. Profylaktisk användning av antikoagulantia är tillåten.