Osimertinib plus Bevacizumab bij onbehandelde EGFR Exon21 L858R gemuteerde NSCLC

Inclusiecriteria:

Voor opname in het onderzoek moeten proefpersonen voldoen aan de volgende criteria op basis van lokale regelgeving:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in het protocol.
2. Verstrekking van een ondertekend en gedateerd, schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier voorafgaand aan eventuele verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.
3. Man of vrouw, leeftijd ≥18 jaar.
4. Nieuw gediagnosticeerd gemetastaseerd NSCLC (klinisch stadium IVA of IVB) of recidiverend NSCLC (volgens versie 8 van de International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] Staging Manual in Thoracic Oncology), niet vatbaar voor curatieve chirurgie of radiotherapie.
5. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd niet-plaveiselcel NSCLC
6. Gedocumenteerde EGFR exon 21 L858R-mutatie
7. ECOG-prestatiestatus van 0 tot 1 bij screening zonder klinisch significante verslechtering in de voorgaande 2 weken
8. Levensverwachting ≥12 weken op dag 1.
9. Minimaal 1 meetbare extracraniale laesie volgens RECIST 1.1; (Opmerking: ① Ten minste één laesie, niet eerder bestraald, die bij baseline nauwkeurig kan worden gemeten als ≥ 10 mm in de langste diameter met computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI). ② Plakdikte/interval CT/MRI-scan niet groter dan 5 mm. ③ Meting van een schuifmaat van 10 mm door klinisch onderzoek (laesies die niet nauwkeurig met een schuifmaat kunnen worden gemeten, moeten als niet-meetbaar worden geregistreerd) ④ Als hersenmetastasen radiotherapie hebben ondergaan, kunnen deze hersenmetastasen niet als doellaesies zijn).
10. Patiënten met CZS-metastasen van wie de toestand neurologisch stabiel was 2 weken (na behandeling met steroïden of niet-behandeling), inclusief leptomeningeale metastasen

11. Patiënten die radiotherapie hebben ondergaan, kunnen worden ingeschreven als de deelnemers aan de volgende voorwaarden voldoen: • De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van radiotherapie voor laesies in longvelden binnen 28 dagen vóór de randomisatie.

    • Voor radiotherapie buiten de thoraxregio zijn op het moment van randomisatie minimaal 28 dagen verstreken sinds de laatste bestralingsdatum. (indien de bestraling gegeven wordt als palliatie van botmetastasen binnen 2 weken, dient de patient te herstellen van alle toxiciteiten)

12. Adequate hematologische functie:

    • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5×109/L* EN

    • Aantal bloedplaatjes≥100×109/L* EN

    • Hemoglobine ≥9 g/dl (kan worden getransfundeerd om dit niveau te behouden of te overschrijden)

    *Het gebruik van granulocyt-koloniestimulerende factorondersteuning en bloedplaatjestransfusie om aan deze criteria te voldoen, is niet toegestaan.

13. Voldoende leverfunctie. • Totaal bilirubine<1,5×bovenste limiet van normaal (ULN) EN •Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT)<2,5×ULN bij patiënten zonder levermetastasen; <5×ULN bij patiënten met levermetastasen

14. Adequate nierfunctie

    •Serumcreatinine≤1,5×ULN of berekende creatinineklaring ≧45 ml/min EN

    • Urinepeilstok voor proteïnurie <2+. Patiënten bij wie ≥2+ proteïnurie is vastgesteld bij urineonderzoek met een dipstick bij baseline, moeten 24 uur per dag urine worden verzameld en moeten binnen 24 uur ≤1 g eiwit aantonen.
15. Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤ 1,5 en partiële protrombinetijd (PTT of aPTT) ≤ 1,5 × ULN binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.

16. Vrouwelijke patiënten die niet abstinent zijn (in overeenstemming met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijlkeuze van de patiënt) en van plan zijn seksueel actief te zijn met een mannelijke partner, moeten zeer effectieve anticonceptie gebruiken, mogen geen borstvoeding geven en moeten een negatieve zwangerschap hebben test voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling of er moet bewijs zijn van niet-vruchtbaar potentieel door te voldoen aan 1 van de volgende criteria bij de screening:

    • Postmenopauzaal, gedefinieerd als ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.

    • Vrouwen jonger dan 50 jaar zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als de deelnemers 12 maanden of langer amenorroisch zijn na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en niveaus van luteïniserend hormoon (LH) en follikelstimulerend hormoon (FSH) in het postmenopauzale bereik hebben voor de instelling.

    • Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar geen tubaligatie.

17. Mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn om ermee in te stemmen onthouding te blijven (zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te nemen en ermee in te stemmen om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners, moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis Osimertinib.
    • Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren

Uitsluitingscriteria:

1. Compressie van het ruggenmerg; symptomatische en onstabiele hersenmetastasen, behalve die patiënten die de definitieve therapie hebben voltooid, geen steroïden gebruiken en een stabiele neurologische status hebben gedurende ten minste 2 weken na voltooiing van de definitieve therapie en steroïden. Patiënten met asymptomatische hersenmetastasen kunnen voor inclusie in aanmerking komen indien naar het oordeel van de Onderzoeker directe definitieve behandeling niet geïndiceerd is.
2. Medische voorgeschiedenis van ILD, geneesmiddelgeïnduceerde ILD, bestralingspneumonitis waarvoor behandeling met steroïden nodig was, of enig bewijs van klinisch actieve ILD 3. Voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of coagulopathie die het risico op bloedingen verhoogt.

4. Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk: systolisch >150 mmHg en/of diastolisch >100 mmHg).

5. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie. 6. Significante vasculaire ziekte (inclusief maar niet beperkt tot aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie.

7. Een van de volgende cardiale criteria:

• Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) >470 msec, verkregen uit 3 elektrocardiogrammen (ECG's), met behulp van de QTcF-waarde afgeleid van het ECG-apparaat van de screeningkliniek;

• Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG; bijv. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok, tweedegraads hartblok;

• Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische gebeurtenissen verhogen, zoals elektrolytenafwijkingen waaronder serum/plasma kalium*, magnesium* en calcium* onder de ondergrens van normaal (LLN), hartfalen, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom, of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden of gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en torsades de pointes veroorzaakt.

  • De spiegels moeten binnen het normale bereik liggen vóór de eerste toediening van osimertinib.

    8. Andere maligniteiten dan NSCLC binnen 5 jaar voorafgaand aan randomisatie, met uitzondering van adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie.

    9. Alle onopgeloste toxiciteiten van eerdere systemische therapie (bijv. adjuvante chemotherapie) hoger dan CTCAE Graad 1 op het moment van aanvang van de studiebehandeling, met uitzondering van alopecia en Graad 2 eerdere platinatherapie-gerelateerde neuropathie.

    10. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken, of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie van osimertinib in de weg zou staan ​​11. Voorgeschiedenis van hemoptoë, gedefinieerd als > 2,5 ml rood bloed per gebeurtenis binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie.

    11. Geschiedenis van hemoptoë, gedefinieerd als > 2,5 ml rood bloed per gebeurtenis binnen 3 maanden voorafgaand aan randomisatie.

    12. Bewijs van tumor die grote bloedvaten binnendringt bij beeldvorming. De onderzoeker of de lokale radioloog moet bewijs uitsluiten van een tumor die volledig grenst aan, rond of zich uitstrekt in het lumen van een groot bloedvat (bijv. longslagader of superieure vena cava).

    13. Niet-genezende wond, actieve maagzweer of botbreuk 14. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden na inschrijving.

    14. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden na inschrijving.

    15. Geschiedenis van tracheo-oesofageale fistel. 16. Gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, of malabsorptiesyndroom, of onvermogen om orale medicatie in te nemen, of actieve gastroduodenale ulcera hebben 16. Gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste deel van het maagdarmkanaal, of malabsorptiesyndroom, of onvermogen om orale medicatie in te nemen, of actieve gastroduodenale ulcera.

    17. Bewijs van aanhoudende of actieve infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn; elke andere ziekte, neurologische of metabole disfunctie; bevindingen bij lichamelijk onderzoek of laboratoriumuitslagen die een redelijk vermoeden geven van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel of die de patiënt een hoog risico op behandelingsgerelateerde complicaties geeft.

    18. Eerdere chemotherapie of behandeling met een ander systemisch antikankermiddel (bijv. monoklonaal antilichaam, tyrosinekinaseremmers, EGFR-remmers, VEGF-receptorremmers) voor de behandeling van het huidige ziektestadium van de patiënt (stadium IV of postoperatieve recidiverende ziekte). OPMERKING: ik. Eerdere adjuvante of neo-adjuvante behandeling voor niet-gemetastaseerde ziekte is toegestaan ​​indien voltooid ≥ 6 maanden vóór randomisatie.

    19. Eerdere behandeling ontvangen in de huidige studie. 20. Grote operatie (inclusief open biopsie) of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling.

    21. Kernbiopsie of andere kleine chirurgische ingrepen, met uitzondering van plaatsing van een vasculair toegangsapparaat, zijn uitgesloten binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang moet ten minste 2 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling plaatsvinden.

    22. Huidig ​​gebruik van medicijnen of kruidensupplementen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren zijn van cytochroom P450 (CYP) 3A4 (minstens 3 weken ervoor).

    23. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis bevacizumab) gebruik van aspirine (325 mg/dag) of andere niet-steroïde anti-inflammatoire middelen waarvan bekend is dat ze de bloedplaatjesfunctie remmen.

    24. Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis bevacizumab) gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden. Profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is toegestaan.