Osimertinib más bevacizumab en CPNM mutado en EGFR Exon21 L858R no tratado

Criterios de inclusión:

Para su inclusión en el estudio, los sujetos deben cumplir con los siguientes criterios basados ​​en las regulaciones locales:

1. Capaz de dar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en el protocolo.
2. Provisión de un formulario de consentimiento informado escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.
3. Hombre o mujer, edad ≥18 años.
4. NSCLC metastásico recién diagnosticado (estadio clínico IVA o IVB) o NSCLC recurrente (según la versión 8 del Manual de estadificación en oncología torácica de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón [IASLC]), no susceptible de cirugía curativa o radioterapia.
5. NSCLC no escamoso documentado histológica o citológicamente
6. Mutación documentada del exón 21 L858R de EGFR
7. Estado funcional ECOG de 0 a 1 en la selección sin deterioro clínicamente significativo en las 2 semanas anteriores
8. Esperanza de vida ≥12 semanas en el día 1.
9. Al menos 1 lesión extracraneal medible según RECIST 1.1; (Nota: ① Al menos una lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥ 10 mm en el diámetro más largo con tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). ② Grosor/intervalo de corte de tomografía computarizada/resonancia magnética no superior a 5 mm. ③ Medición con calibrador de 10 mm mediante examen clínico (las lesiones que no se pueden medir con precisión con calibradores deben registrarse como no medibles) ④ Si las metástasis cerebrales recibieron radioterapia, estas metástasis cerebrales no pueden ser lesiones diana).
10. Se permitirán pacientes con metástasis del SNC cuya condición sea neurológicamente estable 2 semanas (después del tratamiento con esteroides o sin tratamiento), incluidas las metástasis leptomeníngeas.

11. Los pacientes que se han sometido a radioterapia pueden inscribirse si los participantes cumplen las siguientes condiciones • El paciente no tiene antecedentes de radioterapia por lesiones en los campos pulmonares en los 28 días anteriores a la aleatorización.

    • Para la radioterapia fuera de la región del tórax, han transcurrido al menos 28 días para el momento de la aleatorización desde la fecha de irradiación final. (si la radioterapia se administra como paliación de las metástasis óseas dentro de las 2 semanas, el paciente debería recuperarse de todas las toxicidades)

12. Función hematológica adecuada:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN)≥1,5×109/L* Y

    • Recuento de plaquetas≥100×109/L* Y

    • Hemoglobina ≥9 g/dl (se puede transfundir para mantener o superar este nivel)

    *No se permite el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos y transfusión de plaquetas para cumplir con estos criterios.

13. Función hepática adecuada. • Bilirrubina total<1,5×superior límite de normalidad (LSN) Y • aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <2,5 × LSN en pacientes sin metástasis hepáticas; <5×LSN en pacientes con metástasis hepáticas

14. Función renal adecuada

    •Creatinina sérica≤1,5×ULN o aclaramiento de creatinina calculado≧45mL/min Y

    • Tira reactiva de orina para proteinuria <2+. Los pacientes con proteinuria ≥2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio del estudio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤1 g de proteína en 24 horas.
15. Razón internacional normalizada (INR)≤1,5 y tiempo de protrombina parcial (PTT o aPTT)≤1,5×ULN dentro de los 7 días previos a la aleatorización.

16. Las pacientes que no practican la abstinencia (de acuerdo con el estilo de vida preferido y habitual de la paciente) y tienen la intención de ser sexualmente activas con una pareja masculina deben estar usando métodos anticonceptivos altamente efectivos, no deben estar amamantando y deben tener un embarazo negativo. prueba antes de la primera dosis de tratamiento o debe tener evidencia de potencial no fértil al cumplir con 1 de los siguientes criterios en la selección:

    • Posmenopáusica, definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después de la suspensión de todos los tratamientos hormonales exógenos.

    • Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si las participantes han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y tienen niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico. para la institución.

    • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.

17. Los sujetos masculinos deben estar dispuestos a aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y aceptar abstenerse de donar esperma, como se define a continuación:

    • Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses después de la última dosis de osimertinib.
    • Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período

Criterio de exclusión:

1. compresión de la médula espinal; metástasis cerebrales sintomáticas e inestables, excepto para aquellos pacientes que hayan completado la terapia definitiva, no tomen esteroides y tengan un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de completar la terapia definitiva y los esteroides. Los pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas pueden ser elegibles para su inclusión si, en opinión del investigador, no está indicado un tratamiento definitivo inmediato.
2. Antecedentes médicos de ILD, ILD inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de ILD clínicamente activa 3. Historia o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía que aumenta el riesgo de hemorragia.

4. Hipertensión no controlada (presiones arteriales: sistólica >150 mmHg y/o diastólica >100 mmHg).

5. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva. 6. Enfermedad vascular significativa (que incluye, entre otros, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.

7. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

• Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) >470 mseg, obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el valor de QTcF derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección;

• Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo; por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado;

• Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como anomalías electrolíticas, incluido el potasio sérico/plasmático*, el magnesio* y el calcio* por debajo del límite inferior normal (LLN), insuficiencia cardíaca, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares del síndrome de QT largo, o muerte súbita inexplicable menor de 40 años de edad en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y causar Torsades de Pointes.

  • Los niveles deben estar en el rango normal antes de la primera administración de osimertinib.

    8. Neoplasias malignas distintas del NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, excepto carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa.

    9. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia sistémica previa (p. ej., quimioterapia adyuvante) superior al Grado 1 de CTCAE en el momento de comenzar el tratamiento del estudio, con la excepción de la alopecia y la neuropatía relacionada con la terapia previa con platino de Grado 2.

    10. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib 11. Antecedentes de hemoptisis, definida como > 2,5 ml de sangre roja por evento en los 3 meses anteriores a la aleatorización.

    11. Antecedentes de hemoptisis, definida como > 2,5 ml de sangre roja por evento en los 3 meses anteriores a la aleatorización.

    12. Evidencia de tumor que invade los principales vasos sanguíneos en las imágenes. El investigador o el radiólogo local deben excluir la evidencia de un tumor que sea completamente contiguo, que rodee o que se extienda hacia la luz de un vaso sanguíneo principal (por ejemplo, la arteria pulmonar o la vena cava superior).

    13. Herida que no cicatriza, úlcera péptica activa o fractura ósea 14. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.

    14. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses anteriores a la inscripción.

    15. Historia de fístula traqueoesofágica. dieciséis. Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, o síndrome de malabsorción, o incapacidad para tomar medicamentos por vía oral, o tener enfermedad ulcerosa gastroduodenal activa 16. Falta de integridad física del tracto gastrointestinal superior, o síndrome de malabsorción, o incapacidad para tomar medicamentos por vía oral, o enfermedad ulcerosa gastroduodenal activa.

    17. Evidencia de infección en curso o activa que requiera antibióticos IV; cualquier otra enfermedad, disfunción neurológica o metabólica; hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio que da una sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindica el uso de un fármaco en investigación o pone al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

    18. Quimioterapia previa o tratamiento con otro agente anticancerígeno sistémico (p. ej., anticuerpo monoclonal, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de EGFR, inhibidores del receptor de VEGF) para el tratamiento de la etapa actual de la enfermedad del paciente (etapa IV o enfermedad recurrente posoperatoria). NOTA: yo. Se permite el tratamiento adyuvante o neoadyuvante previo para la enfermedad no metastásica si se completó ≥ 6 meses antes de la aleatorización.

    19 Tratamiento previo recibido en el presente estudio. 20 Cirugía mayor (incluida la biopsia abierta) o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio.

    21. La biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, están excluidos dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio. La colocación de un dispositivo de acceso vascular debe realizarse al menos 2 días antes del inicio del tratamiento del estudio.

    22. Uso actual (o incapacidad para dejar de usarlo antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) de medicamentos o suplementos herbales conocidos por ser inductores fuertes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (al menos 3 semanas antes).

    23. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis de bevacizumab) de aspirina (325 mg/día) u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos conocidos por inhibir la función plaquetaria.

    24 Uso actual o reciente (dentro de los 10 días de la primera dosis de bevacizumab) de anticoagulantes orales o parenterales de dosis completa o agente trombolítico con fines terapéuticos. Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes.