Osimertinib Plus Bevacizumab dans le CPNPC muté EGFR Exon21 L858R non traité

Critère d'intégration:

Pour être inclus dans l'étude, les sujets doivent remplir les critères suivants basés sur les réglementations locales :

1. Capable de donner un consentement éclairé signé, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le protocole.
2. Fourniture d'un formulaire de consentement éclairé écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
3. Homme ou femme, âge ≥18 ans.
4. NSCLC métastatique nouvellement diagnostiqué (stade clinique IVA ou IVB) ou NSCLC récurrent (selon la version 8 du manuel de stadification en oncologie thoracique de l'Association internationale pour l'étude du cancer du poumon [IASLC]), ne se prêtant pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie.
5. CPNPC non épidermoïde documenté histologiquement ou cytologiquement
6. Mutation documentée de l'exon 21 L858R de l'EGFR
7. Statut de performance ECOG de 0 à 1 lors de la sélection sans détérioration cliniquement significative au cours des 2 semaines précédentes
8. Espérance de vie ≥ 12 semaines au jour 1.
9. Au moins 1 lésion extracrânienne mesurable selon RECIST 1.1 ; (Remarque : ① Au moins une lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le diamètre le plus long avec une tomodensitométrie (CT) ou une imagerie par résonance magnétique (IRM). ② Épaisseur/intervalle de tranche de tomodensitométrie/IRM ne dépassant pas 5 mm. ③ Mesure au pied à coulisse de 10 mm par examen clinique (les lésions qui ne peuvent pas être mesurées avec précision avec des pieds à coulisse doivent être enregistrées comme non mesurables) ④ Si des métastases cérébrales ont reçu une radiothérapie, ces métastases cérébrales ne peuvent pas être des lésions cibles).
10. Les patients présentant des métastases du SNC dont l'état était neurologiquement stable 2 semaines (après traitement aux stéroïdes ou sans traitement) seront autorisés, y compris les métastases leptoméningées

11. Les patients qui ont subi une radiothérapie peuvent être inscrits si les participants remplissent les conditions suivantes • Le patient n'a aucun antécédent de radiothérapie pour des lésions dans les champs pulmonaires dans les 28 jours précédant la randomisation.

    • Pour la radiothérapie en dehors de la région thoracique, au moins 28 jours se sont écoulés au moment de la randomisation depuis la date d'irradiation finale. (si la radiothérapie administrée en palliation aux métastases osseuses dans les 2 semaines, le patient doit se remettre de toutes les toxicités)

12. Fonction hématologique adéquate :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L* ET

    • Numération plaquettaire≥100×109/L* ET

    • Hémoglobine ≥9 g/dL (peut être transfusée pour maintenir ou dépasser ce taux)

    *L'utilisation d'un support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes et d'une transfusion de plaquettes pour répondre à ces critères n'est pas autorisée.

13. Fonction hépatique adéquate. • Bilirubine totale < 1,5 × supérieure limite de la normale (LSN) ET • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 × LSN chez les patients sans métastases hépatiques ; <5 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques

14. Fonction rénale adéquate

    • Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine calculée≧45mL/min ET

    • Bandelette urinaire pour protéinurie<2+. Les patients dont on découvre qu'ils ont ≥ 2+ protéinurie lors d'une analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir un prélèvement d'urine sur 24 heures et doivent démontrer ≤ 1 g de protéines en 24 heures.
15. Rapport normalisé international (INR) ≤ 1,5 et temps de prothrombine partiel (PTT ou aPTT) ≤ 1,5 × LSN dans les 7 jours précédant la randomisation.

16. Les patientes qui ne sont pas abstinentes (conformément au choix de mode de vie préféré et habituel du patient) et qui ont l'intention d'être sexuellement actives avec un partenaire masculin doivent utiliser des mesures contraceptives très efficaces, ne doivent pas allaiter et doivent avoir une grossesse négative test avant la première dose de traitement ou doit avoir des preuves de non-procréation potentielle en remplissant 1 des critères suivants lors du dépistage :

    • Post-ménopausée, définie comme étant âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes.

    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si les participantes sont en aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et présentent des taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique pour l'établissement.

    • Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.

17. Les sujets masculins doivent être prêts à accepter de rester abstinents (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives et de s'engager à s'abstenir de donner du sperme, comme défini ci-dessous :

    • Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois après la dernière dose d'Osimertinib.
    • Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période

Critère d'exclusion:

1. Compression de la moelle épinière ; métastases cérébrales symptomatiques et instables, sauf pour les patients qui ont terminé le traitement définitif, ne sont pas sous stéroïdes et ont un état neurologique stable pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement définitif et des stéroïdes. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques peuvent être éligibles à l'inclusion si, de l'avis de l'investigateur, un traitement définitif immédiat n'est pas indiqué.
2. Antécédents médicaux de PID, PID d'origine médicamenteuse, pneumonite radique nécessitant un traitement aux stéroïdes ou tout signe de PID cliniquement active 3. Antécédents ou signes de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie qui augmente le risque de saignement.

4. Hypertension non contrôlée (tensions artérielles : systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg).

5. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive. 6. Maladie vasculaire importante (y compris, mais sans s'y limiter, un anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou une thrombose artérielle récente) dans les 6 mois précédant la randomisation.

7. L'un des critères cardiaques suivants :

• Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec, obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG), en utilisant la valeur QTcF dérivée de la machine ECG de la clinique de dépistage ;

• Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos ; p. ex., bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré ;

• Tout facteur qui augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que les anomalies électrolytiques, y compris le potassium sérique/plasmatique*, le magnésium* et le calcium* en dessous de la limite inférieure de la normale (LLN), l'insuffisance cardiaque, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long, ou de mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes.

  • Les niveaux doivent être dans la plage normale avant la première administration d'osimertinib.

    8. Tumeurs malignes autres que le NSCLC dans les 5 ans précédant la randomisation, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus, du cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, du carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative.

    9. Toute toxicité non résolue d'un traitement systémique antérieur (par exemple, une chimiothérapie adjuvante) supérieure au grade CTCAE 1 au moment du début du traitement à l'étude, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie liée à une thérapie à base de platine antérieure de grade 2.

    10. Nausées et vomissements réfractaires, maladies gastro-intestinales chroniques, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption adéquate de l'osimertinib 11. Antécédents d'hémoptysie, définis comme > 2,5 ml de sang rouge par événement dans les 3 mois précédant la randomisation.

    11. Antécédents d'hémoptysie, définis comme > 2,5 ml de sang rouge par événement dans les 3 mois précédant la randomisation.

    12. Preuve d'une tumeur envahissant les principaux vaisseaux sanguins à l'imagerie. L'investigateur ou le radiologue local doit exclure toute preuve de tumeur entièrement contiguë à, entourant ou s'étendant dans la lumière d'un vaisseau sanguin majeur (par exemple, l'artère pulmonaire ou la veine cave supérieure).

    13. Plaie non cicatrisante, ulcère peptique actif ou fracture osseuse 14. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois suivant l'inscription.

    14. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois suivant l'inscription.

    15. Antécédents de fistule trachéo-oesophagienne. 16. Manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur, ou syndrome de malabsorption, ou incapacité à prendre des médicaments par voie orale, ou ulcère gastroduodénal actif 16. Manque d'intégrité physique du tractus gastro-intestinal supérieur, ou syndrome de malabsorption, ou incapacité à prendre des médicaments par voie orale, ou ulcère gastroduodénal actif.

    17. Preuve d'une infection en cours ou active nécessitant des antibiotiques IV ; toute autre maladie, dysfonctionnement neurologique ou métabolique ; résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire donnant des soupçons raisonnables d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou expose le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.

    18. Chimiothérapie ou traitement antérieur avec un autre agent anticancéreux systémique (p. REMARQUE : je. Un traitement adjuvant ou néo-adjuvant antérieur pour une maladie non métastatique est autorisé s'il est terminé ≥ 6 mois avant la randomisation.

    19. Traitement antérieur reçu dans la présente étude. 20. Chirurgie majeure (y compris biopsie ouverte) ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant la randomisation ou anticipation de la nécessité d'une chirurgie majeure pendant le traitement de l'étude.

    21. La biopsie au trocart ou toute autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, est exclue dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude. La mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire doit avoir lieu au moins 2 jours avant le début du traitement à l'étude.

    22. Utilisation actuelle (ou incapacité d'arrêter l'utilisation avant de recevoir la première dose du traitement à l'étude) de médicaments ou de suppléments à base de plantes connus pour être de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (au moins 3 semaines avant).

    23. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose de bevacizumab) d'aspirine (325 mg/jour) ou d'autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens connus pour inhiber la fonction plaquettaire.

    24. Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose de bevacizumab) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'un agent thrombolytique à des fins thérapeutiques. L'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée.