Osimertinib Plus bevasitsumabi käsittelemättömässä EGFR Exon21 L858R -mutatoidussa NSCLC:ssä

Sisällyttämiskriteerit:

Jotta koehenkilöt voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, heidän tulee täyttää seuraavat paikallisiin määräyksiin perustuvat kriteerit:

1. Pystyy antamaan allekirjoitetun tietoon perustuvan suostumuksen, joka sisältää tietoisen suostumuksen lomakkeessa (ICF) ja pöytäkirjassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
2. Allekirjoitetun ja päivätyn kirjallisen suostumuslomakkeen toimittaminen ennen pakollisia tutkimuskohtaisia ​​toimenpiteitä, näytteenottoa ja analyyseja.
3. Mies tai nainen, ikä ≥18 vuotta.
4. Äskettäin diagnosoitu metastaattinen NSCLC (kliinisen vaiheen IVA tai IVB) tai toistuva NSCLC (International Association for the Study of Lung Cancer [IASLC] staging Manual in Thoracic Oncology version 8 mukaan), jota ei voida soveltaa parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon.
5. Histologisesti tai sytologisesti dokumentoitu ei-squamous NSCLC
6. Dokumentoitu EGFR-eksoni 21 L858R-mutaatio
7. ECOG-suorituskyky 0-1 seulonnassa ilman kliinisesti merkittävää heikkenemistä edellisten 2 viikon aikana
8. Elinajanodote ≥12 viikkoa päivänä 1.
9. Vähintään 1 mitattavissa oleva ekstrakraniaalinen vaurio RECIST 1.1:n mukaan; (Huomaa: ① Ainakin yksi leesio, jota ei ole aiemmin säteilytetty ja joka voidaan mitata tarkasti lähtötasolla ≥ 10 mm pisimmällä halkaisijalla tietokonetomografialla (CT) tai magneettikuvauksella (MRI). ② CT/MRI-skannausviipaleen paksuus/väli enintään 5 mm. ③ 10 mm paksuusmittaus kliinisellä tutkimuksella (leesiot, joita ei voida mitata tarkasti jarrusatulalla, tulee kirjata ei-mitattavissa oleviksi) ④ Jos aivoetäpesäkkeille on annettu sädehoitoa, nämä aivometastaasit eivät voi olla kohdeleesioita).
10. Potilaat, joilla on keskushermoston etäpesäkkeitä, joiden tila oli neurologisesti stabiili 2 viikon ajan (steroidihoidon jälkeen tai hoidon jättämisen jälkeen), sallitaan, mukaan lukien leptomeningeaaliset etäpesäkkeet

11. Sädehoitoa saaneet potilaat voidaan ottaa mukaan, jos osallistujat täyttävät seuraavat ehdot • Potilaalla ei ole aiemmin ollut sädehoitoa keuhkokenttien leesioiden vuoksi 28 päivän aikana ennen satunnaistamista.

    • Rintakehän alueen ulkopuolisessa sädehoidossa satunnaistukseen on kulunut vähintään 28 päivää viimeisestä säteilytyspäivästä. (jos sädehoitoa annetaan luun etäpesäkkeiden lievittämiseksi 2 viikon sisällä, potilaan tulee toipua kaikista toksisista vaikutuksista)

12. Riittävä hematologinen toiminta:

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC)≥1,5×109/l* JA

    • Verihiutalemäärä≥100×109/l* JA

    • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl (voidaan siirtää tämän tason ylläpitämiseksi tai ylittämiseksi)

    * Granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tuen ja verihiutaleiden siirron käyttö näiden kriteerien täyttämiseksi ei ole sallittua.

13. Riittävä maksan toiminta. • Kokonaisbilirubiini<1,5×ylempi normaalin raja (ULN) JA •aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 2,5 × ULN potilailla, joilla ei ole maksametastaaseja; <5 × ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja

14. Riittävä munuaisten toiminta

    •Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≧ 45 ml/min JA

    • Virtsan mittatikku proteinuriaan <2+. Potilaiden, joilla on ≥2+ proteinuria mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja proteiinin on oltava vähintään 1 g 24 tunnin kuluessa.
15. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ja osittainen protrombiiniaika (PTT tai aPTT) ≤ 1,5 × ULN 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista.

16. Naispotilaiden, jotka eivät ole raittiutta (potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan valinnan mukaisesti) ja aikovat olla seksuaalisesti aktiivisia miespuolisen kumppanin kanssa, on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä, he eivät saa imettää ja heillä on oltava negatiivinen raskaus. testi ennen ensimmäistä hoitoannosta, tai hänellä on oltava näyttöä siitä, että he eivät ole raskaana, täyttämällä seulonnassa yksi seuraavista kriteereistä:

    • Postmenopausaalinen, määritelty yli 50-vuotiaaksi ja amenorreoiseksi vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.

    • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos osallistujilla on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja heillä on luteinisoivan hormonin (LH) ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) tasot postmenopausaalisella alueella. laitoksen puolesta.

    • Dokumentointi peruuttamattomasta kirurgisesta sterilisaatiosta kohdunpoistolla, molemminpuolisella munanpoistoleikkauksella tai molemminpuolisella salpingektomialla, mutta ei munanjohtimien ligaatiolla.

17. Miespuolisten koehenkilöiden tulee olla valmiita suostumaan pysymään raittiuttamatta (väistämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta siittiöitä, kuten alla on määritelty:

    • Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten tai raskaana olevien naispuolisten kumppanien on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja vähintään 4 kuukautta viimeisen Osimertinib-annoksen jälkeen.
    • Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana

Poissulkemiskriteerit:

1. Selkäytimen puristus; oireenmukaiset ja epästabiilit aivometastaasit, paitsi ne potilaat, jotka ovat saaneet lopullisen hoidon, eivät käytä steroideja ja joiden neurologinen tila on vakaa vähintään 2 viikon ajan lopullisen hoidon ja steroidien päättymisen jälkeen. Potilaat, joilla on oireettomia aivometastaaseja, voidaan ottaa mukaan, jos välitöntä lopullista hoitoa ei tutkijan mielestä ole aiheellista.
2. Aiempi lääketieteellinen ILD, lääkkeiden aiheuttama ILD, säteilykeuhkotulehdus, joka vaati steroidihoitoa, tai mikä tahansa näyttö kliinisesti aktiivisesta ILD:stä.

4. Hallitsematon verenpainetauti (verenpaineet: systolinen > 150 mmHg ja/tai diastolinen > 100 mmHg).

5. Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia. 6. Merkittävä verisuonisairaus (mukaan lukien mutta ei rajoittuen leikkausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.

7. Jokin seuraavista sydämen kriteereistä:

• Keskimääräinen lepokorjattu QT-aika (QTc) >470 ms, saatu 3 EKG:stä käyttämällä seulontaklinikan EKG:n koneperäistä QTcF-arvoa;

• Kliinisesti tärkeät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa; esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen sydänkatkos, toisen asteen sydänkatkos;

• Kaikki tekijät, jotka lisäävät QTc-ajan pidentymisen riskiä tai rytmihäiriöiden riskiä, ​​kuten elektrolyyttihäiriöt, mukaan lukien seerumin/plasman kalium*, magnesium* ja kalsium* alle normaalin alarajan (LLN), sydämen vajaatoiminta, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä, sukuhistoria pitkä QT-oireyhtymä tai selittämätön äkillinen kuolema alle 40-vuotiailla ensimmäisen asteen sukulaisilla tai mikä tahansa samanaikainen lääkitys, jonka tiedetään pidentävän QT-aikaa ja aiheuttavan Torsades de Pointes -oireita.

  • Tasojen on oltava normaalilla alueella ennen osimertinibin ensimmäistä antoa.

    8. Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin NSCLC 5 vuoden aikana ennen satunnaistamista, paitsi asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, duktaalinen syöpä in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella.

    9. Kaikki aiemmasta systeemisestä hoidosta (esim. adjuvanttikemoterapiasta) johtuvat ratkaisemattomat toksisuudet, jotka ovat suurempia kuin CTCAE-aste 1 tutkimushoidon aloitushetkellä, lukuun ottamatta hiustenlähtöä ja asteen 2 aiempaa platinahoitoon liittyvää neuropatiaa.

    10. Refraktorinen pahoinvointi ja oksentelu, krooniset maha-suolikanavan sairaudet, kyvyttömyys niellä valmistetta tai aikaisempi merkittävä suolen resektio, joka estäisi osimertinibin riittävän imeytymisen 11. Aiempi hemoptysis, määriteltynä > 2,5 ml punaista verta tapahtumaa kohti kolmen kuukauden aikana ennen satunnaistamista.

    11. Aiempi hemoptysis, määriteltynä > 2,5 ml punaista verta tapahtumaa kohti kolmen kuukauden aikana ennen satunnaistamista.

    12. Todisteet kasvaimen tunkeutumisesta suuriin verisuoniin kuvantamisessa. Tutkijan tai paikallisen radiologin on suljettava pois todisteet kasvaimesta, joka on täysin vierekkäinen suuren verisuonen (esim. keuhkovaltimon tai yläonttolaskimon) kanssa, sitä ympäröi tai ulottuu onteloon.

    13. Parantumaton haava, aktiivinen peptinen haava tai luunmurtuma 14. Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.

    14. Aiempi vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio tai vatsansisäinen absessi 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta.

    15. Trakeo-ruokatorven fisteli historia. 16. Ylemmän maha-suolikanavan fyysisen eheyden puute tai imeytymishäiriö tai kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä tai sinulla on aktiivinen maha- pohjukaissuolihaava 16. Ylemmän maha-suolikanavan fyysisen eheyden puute tai imeytymishäiriö, kyvyttömyys ottaa suun kautta otettavia lääkkeitä tai sinulla on aktiivinen maha- pohjukaissuolihaava.

    17. Todisteet jatkuvasta tai aktiivisesta infektiosta, joka vaatii IV-antibiootteja; mikä tahansa muu sairaus, neurologinen tai metabolinen toimintahäiriö; fyysisen tutkimuksen löydös tai laboratoriolöydös, joka antaa aihetta epäillä sairautta tai tilaa, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käytölle tai aiheuttaa suuren riskin hoitoon liittyville komplikaatioille.

    18. Aikaisempi kemoterapia tai hoito toisella systeemisellä syövän vastaisella aineella (esim. monoklonaalinen vasta-aine, tyrosiinikinaasin estäjät, EGFR-estäjät, VEGF-reseptorin estäjät) potilaan tämänhetkisen sairausvaiheen (vaihe IV tai postoperatiivinen uusiutuva sairaus) hoitoon. HUOM: i. Aiempi adjuvantti- tai neoadjuvanttihoito ei-metastaattiseen sairauteen on sallittu, jos se on saatu päätökseen ≥ 6 kuukautta ennen satunnaistamista.

    19. Tässä tutkimuksessa saatu aikaisempi hoito. 20. Suuri leikkaus (mukaan lukien avoin biopsia) tai merkittävä traumaattinen vamma 28 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai suuren leikkauksen tarpeen ennakointia tutkimushoidon aikana.

    21. Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, lukuun ottamatta verisuonipääsylaitteen sijoittamista, suljetaan pois 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista. Verisuonten pääsylaite tulee sijoittaa vähintään 2 päivää ennen tutkimushoidon aloittamista.

    22. Sellaisten lääkkeiden tai yrttilisäaineiden nykyinen käyttö (tai ei pysty lopettamaan käyttöä ennen ensimmäisen tutkimushoidon annosta), joiden tiedetään olevan vahvoja sytokromi P450 (CYP) 3A4:n indusoijia (vähintään 3 viikkoa ennen).

    23. Nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ensimmäisestä bevasitsumabiannoksesta) aspiriinin (325 mg/vrk) tai muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttö, joiden tiedetään estävän verihiutaleiden toimintaa.

    24. Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä ensimmäisestä bevasitsumabiannoksesta) täysiannosten oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttisiin tarkoituksiin. Antikoagulanttien profylaktinen käyttö on sallittua.