Ozymertynib plus bewacyzumab w nieleczonym EGFR Exon21 L858R zmutowanym NSCLC

Kryteria przyjęcia:

W celu włączenia do badania uczestnicy powinni spełniać następujące kryteria oparte na lokalnych przepisach:

1. Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz w protokole.
2. Dostarczenie podpisanego i opatrzonego datą, pisemnego formularza świadomej zgody przed wszelkimi obowiązkowymi procedurami specyficznymi dla badania, pobieraniem próbek i analizami.
3. Mężczyzna lub kobieta, wiek ≥18 lat.
4. Nowo rozpoznany NSCLC z przerzutami (stadium kliniczne IVA lub IVB) lub nawracający NSCLC (zgodnie z wersją 8 podręcznika klasyfikacji stopniowej w onkologii klatki piersiowej Międzynarodowego Stowarzyszenia Badań nad Rakiem Płuc), niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii.
5. Niepłaskonabłonkowy NSCLC potwierdzony histologicznie lub cytologicznie
6. Udokumentowana mutacja L858R eksonu 21 EGFR
7. Stan sprawności ECOG od 0 do 1 podczas badania przesiewowego bez klinicznie istotnego pogorszenia w ciągu ostatnich 2 tygodni
8. Oczekiwana długość życia ≥12 tygodni w dniu 1.
9. Co najmniej 1 mierzalna zmiana pozaczaszkowa zgodnie z RECIST 1.1; (Uwaga: ① Co najmniej jedna zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥ 10 mm w najdłuższej średnicy za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI). ② Grubość/interwał skanowania CT/MRI nie większy niż 5 mm. ③ Pomiar suwmiarką 10 mm w badaniu klinicznym (zmiany, których nie można dokładnie zmierzyć suwmiarką, należy odnotować jako niemierzalne). ④ Jeśli przerzuty do mózgu zostały poddane radioterapii, te przerzuty do mózgu nie mogą być zmianami docelowymi).
10. Dopuszczeni zostaną pacjenci z przerzutami do OUN, których stan neurologiczny był stabilny przez 2 tygodnie (po leczeniu sterydami lub bez leczenia), w tym przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych

11. Pacjenci, którzy przeszli radioterapię, mogą zostać włączeni, jeśli uczestnicy spełniają następujące warunki: • Pacjent nie miał historii radioterapii zmian w polach płucnych w ciągu 28 dni przed randomizacją.

    • W przypadku radioterapii poza obszarem klatki piersiowej do czasu randomizacji upłynęło co najmniej 28 dni od ostatecznej daty napromieniania. (w przypadku radioterapii stosowanej jako leczenie paliatywne przerzutów do kości w ciągu 2 tygodni pacjent powinien wyleczyć się ze wszystkich toksyczności)

12. Odpowiednia funkcja hematologiczna:

    • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC)≥1,5×109/l* I

    • Liczba płytek krwi ≥100×109/l* ORAZ

    • Hemoglobina ≥9 g/dl (może być przetaczana w celu utrzymania lub przekroczenia tego poziomu)

    *Stosowanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów i transfuzji płytek krwi w celu spełnienia tych kryteriów jest niedozwolone.

13. Odpowiednia czynność wątroby. • Całkowita bilirubina <1,5×górna granica normy (GGN) ORAZ •aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT)<2,5×GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby; <5×GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby

14. Odpowiednia czynność nerek

    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≧45 ml/min ORAZ

    • Pasek do badania moczu na białkomocz <2+. Pacjenci, u których w wyjściowym badaniu paskowym wykryto białkomocz ≥2+, powinni zostać poddani zbiórce moczu w ciągu 24 godzin i muszą wykazać ≤1 g białka w ciągu 24 godzin.
15. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​i częściowy czas protrombinowy (PTT lub aPTT) ≤1,5 ​​× GGN w ciągu 7 dni przed randomizacją.

16. Pacjentki, które nie zachowują abstynencji (zgodnie z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjentki) i zamierzają współżyć seksualnie z partnerem, muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, nie mogą karmić piersią i mieć ujemny wynik ciąży. przed pierwszą dawką leczenia lub musi mieć dowód, że nie może zajść w ciążę poprzez spełnienie 1 z następujących kryteriów podczas badania przesiewowego:

    • Po menopauzie, zdefiniowanej jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych.

    • Kobiety w wieku poniżej 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli uczestniczki nie miesiączkują przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami i mają poziomy hormonu luteinizującego (LH) i hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie po menopauzie dla instytucji.

    • Dokumentacja nieodwracalnej sterylizacji chirurgicznej przez histerektomię, obustronne wycięcie jajników lub obustronne wycięcie jajowodów, ale bez podwiązania jajowodów.

17. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgodę na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższą definicją:

    • W przypadku partnerek w wieku rozrodczym lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki ozymertynibu.
    • Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie

Kryteria wyłączenia:

1. Ucisk rdzenia kręgowego; objawowe i niestabilne przerzuty do mózgu, z wyjątkiem pacjentów, którzy ukończyli terapię definitywną, nie przyjmują sterydów i mają stabilny stan neurologiczny przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu terapii definitywnej i sterydów. Pacjenci z bezobjawowymi przerzutami do mózgu mogą kwalifikować się do włączenia, jeśli w opinii badacza natychmiastowe ostateczne leczenie nie jest wskazane.
2. ILD w wywiadzie, śródmiąższowa choroba płuc wywołana lekami, popromienne zapalenie płuc, które wymagało leczenia sterydami, lub jakikolwiek dowód klinicznie czynnej śródmiąższowej choroby płuc.

4. Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienia krwi: skurczowe >150 mmHg i/lub rozkurczowe >100 mmHg).

5. Przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie. 6. Poważna choroba naczyniowa (w tym między innymi tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.

7. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych:

• Średni spoczynkowy skorygowany odstęp QT (QTc) >470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG), przy użyciu wartości QTcF uzyskanej z EKG w klinice przesiewowej;

• Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG; np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca trzeciego stopnia, blok serca drugiego stopnia;

• Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak zaburzenia elektrolitowe, w tym stężenie potasu*, magnezu* i wapnia w surowicy/osoczu* poniżej dolnej granicy normy (DGN), niewydolność serca, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśnionej nagłej śmierci w wieku poniżej 40 lat u krewnych pierwszego stopnia lub jednoczesnego stosowania innych leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i powodują częstoskurcz komorowy typu torsades de pointes.

  • Przed pierwszym podaniem ozymertynibu poziomy muszą mieścić się w prawidłowym zakresie.

    8. Nowotwory inne niż NSCLC w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego leczonego operacyjnie z intencją wyleczenia, raka przewodowego in situ leczonego chirurgicznie z intencją wyleczenia.

    9. Wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej (np. chemioterapii adjuwantowej) większe niż stopnia 1. wg CTCAE w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia i neuropatii stopnia 2. związanej z wcześniejszą terapią platyną.

    10. Nudności i wymioty oporne na leczenie, przewlekłe choroby przewodu pokarmowego, niemożność połknięcia gotowego produktu lub przebyta znaczna resekcja jelita, która uniemożliwiałaby odpowiednie wchłanianie ozymertynibu 11. Historia krwioplucia, zdefiniowana jako > 2,5 ml krwinek czerwonych na zdarzenie w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.

    11. Krwioplucie w wywiadzie, zdefiniowane jako > 2,5 ml krwinek czerwonych na zdarzenie w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.

    12. Dowody naciekania przez guza głównych naczyń krwionośnych w obrazowaniu. Badacz lub miejscowy radiolog musi wykluczyć obecność guza całkowicie przylegającego, otaczającego lub wnikającego do światła głównego naczynia krwionośnego (np. tętnicy płucnej lub żyły głównej górnej).

    13. Niegojąca się rana, czynny wrzód trawienny lub złamanie kości 14. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy od włączenia.

    14. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 6 miesięcy od włączenia.

    15. Historia przetoki tchawiczo-przełykowej. 16. Brak integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego lub zespół złego wchłaniania lub niezdolność do przyjmowania leków doustnych lub aktywna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy 16. Brak integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego lub zespół złego wchłaniania lub niezdolność do przyjmowania leków doustnych lub aktywna choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy.

    17. Dowody na trwającą lub czynną infekcję wymagającą dożylnych antybiotyków; jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja neurologiczna lub metaboliczna; wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego dający uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku lub naraża pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.

    18. Wcześniejsza chemioterapia lub leczenie innym ogólnoustrojowym środkiem przeciwnowotworowym (np. przeciwciałem monoklonalnym, inhibitorami kinazy tyrozynowej, inhibitorami EGFR, inhibitorami receptora VEGF) w celu leczenia aktualnego stadium choroby pacjenta (stadium IV lub nawrót choroby pooperacyjnej). UWAGA: I. Dozwolone jest wcześniejsze leczenie adiuwantowe lub neoadiuwantowe choroby bez przerzutów, jeśli zostało zakończone ≥ 6 miesięcy przed randomizacją.

    19. Wcześniejsze leczenie otrzymane w niniejszym badaniu. 20. Poważny zabieg chirurgiczny (w tym biopsja otwarta) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni przed randomizacją lub przewidywaniem konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego podczas leczenia w ramach badania.

    21. Wyklucza się wykonanie biopsji rdzeniowej lub innego drobnego zabiegu chirurgicznego, z wyłączeniem założenia urządzenia dostępu naczyniowego, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Umieszczenie urządzenia dostępu naczyniowego powinno nastąpić co najmniej 2 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

    22. Obecne stosowanie (lub brak możliwości zaprzestania stosowania przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku) leków lub suplementów ziołowych, o których wiadomo, że są silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4 (co najmniej 3 tygodnie wcześniej).

    23. Aktualne lub niedawne (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki bewacyzumabu) stosowanie aspiryny (325 mg/dobę) lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, o których wiadomo, że hamują czynność płytek krwi.

    24. Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki bewacyzumabu) stosowanie pełnej dawki doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych lub leków trombolitycznych w celach terapeutycznych. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych.