Studie k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky GS-9716 jako monoterapie a v kombinaci s protinádorovou terapií u dospělých se solidními malignitami

Klíčová kritéria pro zařazení:

Část A: GS-9716 Monoterapie

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená rakovina epitelu, stadium IV (metastatické) onemocnění nebo lokálně pokročilé a neresekovatelné (smíšené histologie nejsou povoleny):

  • Rakovina prsu
  • Karcinom prostaty rezistentní ke kastraci není na hormonální androgenní deprivační terapii
  • Rakovina děložního hrdla
  • Kolorektální rakovina
  • Rakovina endometria
  • Epiteliální rakovina vaječníků
  • Rakovina jícnu
  • Folikulární rakovina štítné žlázy
  • Adenokarcinom žaludku nebo gastroezofageální junkce
  • Rakovina hlavy a krku – spinocelulární karcinom
  • Hepatocelulární karcinom
  • NSCLC
  • Rakovina ledvin (čisté buňky)
  • Malobuněčný karcinom plic
  • Uroteliální rakovina
• Progrese po alespoň 1 předchozím standardním terapeutickém režimu nebo u kterých není dostupná žádná standardní terapie, standardní terapie selhala nebo u kterých je standardní terapie kontraindikována
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Onemocnění měřitelné pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1, jak je popsáno v protokolu
• Přiměřená hematologie, funkce ledvin a jater, jak je popsáno v protokolu
• Veškerá toxicita při screeningu ≤ 1. stupeň, včetně periferní neuropatie a s výjimkou alopecie jakéhokoli stupně, dobře kontrolované endokrinní toxicity z předchozí léčby inhibitory imunitního kontrolního bodu ≤ 2. stupně a chronické abnormality elektrolytů vyžadující suplementaci ≤ 2. stupeň
• Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 % akviziční sken (MUGA) může být přijatelný po diskusi s lékařským monitorem
• Tkáňová kritéria: Jedinci musí mít dostupný, dostatečný a adekvátní vzorek nádorové tkáně fixovaný formalínem nebo musí souhlasit s odběrem biopsie před vstupem do studie, aby byla zajištěna dostatečná tkáň. Je nutná jádrová jehla nebo excizní biopsie nebo resekovaná tkáň.

Část B a část C: GS-9716 v kombinaci s protinádorovou terapií (všechny kohorty)

• Stav výkonu ECOG 0 nebo 1
• Přiměřená hematologie, funkce ledvin a jater, jak je popsáno v protokolu
• Jinak veškerá toxicita při vstupu do screeningu ≤ 1. stupeň, včetně periferní neuropatie a s výjimkou alopecie jakéhokoli stupně, dobře kontrolované endokrinní toxicity z předchozí léčby inhibitory imunitního kontrolního bodu ≤ 2. stupeň a chronické abnormality elektrolytů vyžadující suplementaci ≤ 2. stupeň
• LVEF ≥ 50 %, stejně jako žádný klinicky významný perikardiální výpotek

• Kritéria tkání:

  • TNBC kohorty B3, C3, B4, C4: Jedinci musí mít nádorovou lézi, ze které lze získat povinnou biopsii před léčbou. Je nutná jádrová jehla nebo excizní biopsie nebo resekovaná tkáň. Aspiráty tenkou jehlou a kostní biopsie nejsou přijatelné
  • Skupiny B1, C1, B2, C2, B5, C5: Jedinci musí mít dostupný, dostatečný a adekvátní vzorek nádorové tkáně fixovaný formalínem nebo musí souhlasit s odběrem biopsie před vstupem do studie, aby byla zajištěna dostatečná tkáň. Je nutná jádrová jehla nebo excizní biopsie nebo resekovaná tkáň.

Kohorty B1, B2, C1 a C2:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzený neresekabilní metastatický nebo lokálně pokročilý neskvamózní NSCLC po léčbě metastatického onemocnění včetně inhibitoru imunitního kontrolního bodu a jediné linie chemoterapie obsahující platinu
• Jedinci s kostními metastázami, kteří v současné době dostávají bisfosfonáty pro paliaci, budou způsobilí za předpokladu, že mohou dát informovaný souhlas a že jsou přítomna další kvalifikovaná místa měřitelného onemocnění.

Kohorty B3, B4, C3 a C4:

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená TNBC na základě nejnovější analyzované biopsie nebo jiného patologického vzorku. Trojnásobně negativní stav pro TNBC bude definován pokyny Americké společnosti pro klinickou onkologii (ASCO) / College of American Pathologists (CAP) (místa v USA) nebo jejich ekvivalent (ex-US stránky)
• Neresekabilní lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění po pouze 1 předchozím standardním terapeutickém režimu pro TNBC. Osoby, které podstoupily 2 nebo více předchozích systémových terapií, nejsou způsobilé
• Jedinci s kostními metastázami, kteří v současné době dostávají bisfosfonáty k paliaci
• Jedinci se stabilními, léčenými metastázami v mozku budou způsobilí.

Kohorty B5 a C5:

• Histologicky prokázaný sarkom měkkých tkání (kromě následujících histologií: gastrointestinální stromální tumory [GIST], Kaposiho sarkom, mezoteliomy), který nebyl dříve léčen pro metastatické onemocnění.

Klíčová kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem myeloidní buněčné leukémie 1 (MCL1).
• Léčba jakýmikoli vysokými dávkami systémových kortikosteroidů během 2 týdnů po první dávce GS-9716. Jsou však povoleny nízké dávky kortikosteroidů ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně
• Předchozí radioterapie (nebo jiná nesystémová terapie) během 2 týdnů před podáním GS-9716
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
• Jedinci s mozkovými metastázami mohou být zařazeni pouze v případě, že jsou léčení, neprogresivní a asymptomatičtí a také bez vysokých dávek steroidů (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu) po dobu alespoň 4 týdnů před podáním GS-9716
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
• Jedinci s aktivní nevolností nebo zvracením ≥ 2. stupně a/nebo známkami střevní obstrukce
• Známá aktivní nebo chronická infekce hepatitidou B nebo C nebo infekce HIV nebo HIV pozitivní
• Známá anamnéza nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu (MI), srdeční angioplastiky nebo stentování nebo klinicky významného srdečního onemocnění by zahrnovala QTc interval > 450 ms u mužů a > 470 ms u žen
• Známá anamnéza klinicky významné aktivní chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) nebo jiného středně těžkého až těžkého chronického respiračního onemocnění přítomného během 6 měsíců před podáním GS-9716
• Známá anamnéza klinicky významného plicního intersticiálního plicního onemocnění, aktivního intersticiálního plicního onemocnění, idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), medikamentózní pneumonitidy nebo idiopatické pneumonitidy nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku
• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (častěji než jednou měsíčně)
• Předchozí klinicky významné krvácení, střevní obstrukce nebo gastrointestinální (GI) perforace během 6 měsíců od zahájení studijní léčby
• Infekce vyžadující intravenózní antiinfekční použití během 2 týdnů před podáním GS-9716
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti
• Anamnéza nevyléčeného koexistujícího karcinomu, nezahrnující nevyléčený bazaliom, karcinom děložního čípku in situ nebo povrchový karcinom močového měchýře.

Kohorty B1, B3, B5, C1, C3 a C5:

• Bilirubin > horní hranice normálu (ULN).

Kohorty B1, B2, C1 a C2:

• Více než 1 předchozí režim chemoterapie pro metastatický neskvamózní NSCLC; to by však nevylučovalo ty, kteří dostávali inhibitor imunitního kontrolního bodu v přední linii jako monoterapii následovanou chemoterapeutickým režimem obsahujícím platinu ve druhé linii
• Neskvamózní NSCLC s cílovými mutacemi (např. kináza anaplastického lymfomu [ALK], receptor epidermálního růstového faktoru [EGFR], protoonkogen tyrosin-proteinkináza ROS [ROS1], virový onkogen B myšího sarkomu v-RAF [BRAF]) pro které jsou dostupné schválené terapie
• Pouze kohorty B2 a C2: Předchozí léčba sacituzumabem govitecan-hziy nebo inhibitorem topoizomerázy 1 nebo látkami cílenými na Trop-2.

Kohorty B3, B4, C3 a C4:

• Více než 1 předchozí režim chemoterapie pro metastazující TNBC
• Pouze kohorty B4 a C4: Předchozí léčba sacituzumabem govitecan-hziy nebo inhibitorem topoizomerázy 1 nebo látkami cílenými na Trop-2.

Kohorty B5 a C5:

• Jakákoli předchozí léčba metastatického onemocnění
• Sarkomy měkkých tkání s následující histologií: GIST, Kaposiho sarkom nebo mezoteliomy.

Poznámka: Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.